Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №24 (май 2025)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Лечение пациентов с IgA-нефропатией: призыв к новой парадигме
Treatment of patients with IgA nephropathy: a call for a new paradigm
Jurgen Floege et al.
Kidney International 2025, 107, 640–651
Нефропатия IgA (IgAN) – это редкое заболевание почек, вызванное аутоиммунной реакцией на аномальную форму иммуноглобулина А, что приводит к образованию иммунных комплексов, которые откладываются в почках. Иммунные комплексы вызывают протеинурию, что может привести к прогрессирующему повреждению почек и потере функции почек. До 50% пациентов с IgA-нефропатией с постоянной протеинурией прогрессируют до почечной недостаточности в течение 10–20 лет после постановки диагноза. В прошлом терапия пациентов с IgAN в основном сосредоточивались на оптимизации так называемой поддерживающей терапии, то есть блокаде ренин-ангиотензиновой системы, контроле артериального давления и изменении образа жизни. 2 апреля 2025 г. FDA выдало ускоренное одобрение на препарат атрасентан (Vanrafia), нестероидный мощный и селективный антагонист рецепторов эндотелина А (ETA), предназначенный для снижения протеинурии у взрослых с первичной иммуноглобулиновой нефропатией А (IgAN) с риском быстрого прогрессирования заболевания. Атрасентан является мощным и селективным пероральным антагонистом рецепторов ETA, в настоящее время находящимся на фазе 3 клинических испытаний. Активация рецепторов ETA способствует повышенной протеинурии, которая связана с повреждением почек, фиброзом и потерей функции почек при IgAN. Атрасентан может использоваться в качестве поддерживающей терапии для снижения стойкой протеинурии и сохранения функции почек у широкой популяции пациентов. Препарат принимается перорально один раз в день с пищей или без нее. Одобрение было получено в результате клинического исследования фазы 3 ALIGN, целью которого было измерение протеинурии у пациентов, принимающих атрасентан по сравнению с плацебо. Глобальное, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование включало пациентов с IgA нефропатией, которые подвергались риску потери функции почек. 340 пациентов с общей протеинурией 1 г. или более в день, у которых была доказана IgA нефропатия, были рандомизированы 1:1 либо на плацебо, либо на пероральный прием атрасентана 0,75 мг один раз в день. Пациенты, принимавшие атрасентан, отметили снижение протеинурии на 36,1% по сравнению с плацебо в течение 36 недель, причем результаты были заметны уже на 6-й неделе и сохранялись до 36-й недели. Основные побочные эффекты атрасентана (периферический отек и анемия) были зарегистрированы примерно у 2% участников. Исследование ALIGN показало, что атрасентан имеет благоприятный профиль безопасности, соответствующий ранее полученным данным. Ускоренное одобрение атрасентана предоставит фармацевтам новый вариант лечения, если у пациентов с IgAN подозревается или подтверждается протеинурия. В настоящее время исследование ALIGN продолжается и ожидается, что новая информация появится в 2026 г., что может подкрепить положительные данные, касающиеся атрасентана.
2. GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK/RAMP 301: фаза 3, рандомизированное исследование, оценивающее авутометиниб плюс дефактиниб по сравнению с выбором исследователя лечения у пациентов с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности
GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK/RAMP 301: a phase 3, randomized trial evaluating avutometinib plus defactinib compared with investigator’s choice of treatment in patients with recurrent low grade serous ovarian cancer
Rachel Grisham et al.
International Journal of Gynecological Cancer 2024
Низкозлокачественный серозный рак яичников (LGSOC) – редкий и высокорецидивирующий рак с ограниченными эффективными вариантами лечения. До этого не существовало других одобренных методов лечения, предназначенных специально для рецидивирующего LGSOC, который отличается от серозного рака яичников высокой степени злокачественности как по своей биологии, так и по тому, как он реагирует на лечение. Относительно серозного рака яичников высокой степени злокачественности серозный рак яичников низкой степени имеет более низкую заболеваемость, более молодой средний возраст проявления и более длительную среднюю общую выживаемость, но рецидивирующий серозный рак яичников низкой степени в конечном итоге является смертельным для большинства пациентов. Текущие стандартные варианты лечения основаны в первую очередь на лечении пациентов с серозным раком яичников высокой степени злокачественности и включают химиотерапию, гормональную терапию и антиангиогенные препараты. 8 мая 2025 г. FDA предоставило ускоренное одобрение комбинации авутометиниба и дефактиниба (Avmapki Fakzynja Co-pack) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности с мутацией гена KRAS (LGSOC), которые ранее получали системную терапию. Одобрение выдано на основании текущего исследования фазы 3 GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK/RAMP 301. Это рандомизированное международное открытое исследование фазы 3, разработанное для сравнения комбинации авутометиниба-дефактиниба с выбранным исследователем лечением у пациентов с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности, у которых наблюдалось прогрессирование на предыдущей платиносодержащей терапии. Пациенты должны иметь рецидивирующий серозный рак яичников низкой степени злокачественности (мутант KRAS или дикий тип) и иметь документированное прогрессирование (рентгенологическое или клиническое). 270 пациентов рандомизированы в соотношении 1:1 либо в группу комбинации авутометиниба-дефактиниба (135 пациентов), либо в группу лечения по выбору исследователя (135 пациентов). Авутометиниб и дефактиниб вводятся перорально с использованием прерывистого режима дозирования. Авутометиниб назначался в дозе 3,2 мг перорально два раза в неделю плюс 200 мг дефактиниба перорально два раза в день циклами- 3 недели приема и 1 неделя перерыва. Наиболее распространенными побочными эффектами были усталость, проблемы с желудочно-кишечным трактом, сыпь и изменения в показателях крови. Основной конечной точкой исследования является выживаемость без прогрессирования. Расчетная дата завершения исследования – 2031 г. На сегодняшний день комбинация авутометиниба и дефактиниба продемонстрировала хорошо переносимый профиль токсичности даже у пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение. Исследование направлено на изменение стандарта лечения пациентов с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени и на потенциальное установление первой терапии, специально одобренной для серозного рака яичников низкой степени.
3. Подходы к болезни Альцгеймера – фокусировка на патологии, биомаркерах и кандидатах на клинические испытания
Alzheimer's disease approaches – Focusing on pathology, biomarkers and clinical trial candidates
Jana Hroudova et al.
Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2024, 134, 111069
Болезнь Альцгеймера определяется как клинический синдром деменции, на переднем крае которого находятся сенильные бляшки, образованные отложениями b-амилоида и агрегатами гиперфосфорилированного тау-белка. Недавние исследования были сосредоточены на взаимосвязи между внутриклеточной и внеклеточной патологией b-амилоида, процессами, следующими за гиперфосфорилированием тау и дисфункцией органелл, особенно митохондрий. Стандартный фармакологический подход к лечению болезни Альцгеймера в настоящее время представлен ингибиторами холинэстеразы, а именно донепезилом, ривастигмином и галантамином и антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) мемантином. Стратегии лечения болезни Альцгеймера различаются и включают ингибиторы холинэстеразы, модуляторы рецепторов NMDA, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), модуляторы нейротоксичности b-амилоида или тау, антиоксиданты, иммунотерапевтические средства и т. д. Современный подход к терапии болезни Альцгеймера основан на многоцелевых лигандах, которые сочетают ингибирование ацетилхолинэстеразы с дополнительными биологическими эффектами. Препараты с нейропротекторными и модифицирующими болезнь свойствами привлекают внимание исследователей. Кандидаты включают молекулы, которые положительно влияют на митохондриальную функцию и энергетический метаболизм нейронов. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров b-амилоида, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) b-амилоида. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения b-амилоида. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на b-амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. CT1812 (Elayta), являющийся липофильным производным изоиндолина, представляет собой низкомолекулярный антагонист рецептора сигма-2, который предотвращает и вытесняет связывание олигомеров b-амилоида с нейронами. После завершения первых клинических исследований на людях CT1812 прошел клинические испытания на пациентах с болезнью Альцгеймера. В клиническом исследовании 19 пациентов (10 мужчин и 9 женщин, средний возраст 70,2 года) с болезнью Альцгеймера легкой или средней степени тяжести были рандомизированы в группу приема с 3 вариантами доз CT1812 (90, 280 или 560 мг один раз в день) или группу плацебо перорально один раз в день в течение 28 дней для определения безопасности и переносимости препарата. По результатам испытаний сделан вывод о перспективе использования CT1812 в качестве аллостерического антагониста рецепторов сигма-2 в качестве вероятного терапевтического кандидата для лечения легкой и умеренной болезни Альцгеймера. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (рапамицин, нилотиниб, трикаприлин и др.).
4. Комплексный подход к болезни Паркинсона: обращаясь к ее молекулярным, клиническим и терапевтическим аспектам
A Comprehensive Approach to Parkinson’s Disease: Addressing Its Molecular, Clinical, and Therapeutic Aspects
Mauricio Muleiro Alvarez et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25, 7183
Болезнь Паркинсона – это постепенно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся медленным прогрессированием и разнообразными симптомами. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. Этиология болезни Паркинсона включает экологические, геномные и эпигенетические факторы. Клинические симптомы состоят из немоторных и двигательных симптомов, при этом классическим проявлением являются двигательные симптомы. Немоторные симптомы включают беспокойство, нарушения сна, желудочно-кишечные симптомы, депрессию, обонятельные потери, дисавтономию и когнитивные нарушения. Терапевтический подходы охватывают фармакологические, нефармакологические и хирургические вмешательства. Традиционное фармакологическое лечение заключается в назначении лекарственных препаратов (ингибиторов МАО и леводопы), в то время как новые данные изучают потенциал антидиабетических агентов для нейропротекции и генной терапия для облегчения симптомов болезни Паркинсона. Характерные гистологические признаки болезни Паркинсона состоят из нейрональных включений в виде телец Леви и невритов Леви с потерей клеток в Substantia nigra и других областях мозга. Дофаминергические нейроны в компактной части Substantia nigra гибнут, вызывая характерные двигательные симптомы заболевания. Несмотря на доступность фармакологических, нефармакологических и хирургических методов лечения, включая стимуляторы головного мозга, спинного мозга и блуждающего нерва, пациенты продолжают испытывать прогрессирующую слабость, и ни одно лечение пока не оказалось успешным в качестве настоящего модификатора заболевания. Леводопа высокоэффективна в первые годы использования, поскольку есть достаточное количество дофаминовых нейронов, способных хранить дофамин и регулировать его высвобождение в полосатом теле. Однако по мере прогрессирования заболевания длительное использование леводопы может привести к дискинезиям, которые значительно влияют на качество жизни пациентов. Терапия леводопой эффективно облегчает двигательные симптомы, особенно тремор, брадикинезию и ригидность. Ее благотворное влияние на тремор охватывает как покоящийся, так и постуральный типы; однако она представляет повышенный риск возникновения дискинезий и двигательных колебаний. Ингибиторы МАО-В считаются препаратами первой линии для молодых пациентов с легкими двигательными симптомами в начале болезни Паркинсона. Они работают, ингибируя деградацию леводопы, тем самым стремясь продлить и усилить ее влияние на дофаминергическую нейротрансмиссию. Хотя ингибиторы МАО-В улучшают двигательные симптомы, их эффективность несколько ниже по сравнению с леводопой; однако они несут меньший риск возникновения дискинезии. Следовательно, пациенты с болезнью Паркинсона часто проходят лечение, включающее несколько классов препаратов, чтобы максимизировать преимущества и минимизировать побочные эффекты. По мере прогрессирования заболевания способность мозга хранить избыток дофамина уменьшается, что приводит к снижению реакции на лекарства и необходимости более высоких доз с течением времени. В обзоре подробно рассмотрены и нефармакологические виды лечения болезни Паркинсона (терапия плюрипотентными стволовыми клетками, глубокая стимуляция мозга, фокусированная ультразвуковая стимуляция и др.).
5. Научное и терапевтическое обоснование неуказанных методов лечения бокового амиотрофического склероза
The Scientific and Therapeutic Rationale for Off-Label Treatments in Amyotrophic Lateral Sclerosis
Richard Bedlack et al.
Annals of Neurology 2025, 97, 15–27
Боковой амиотрофический склероз является гетерогенным нейродегенеративным заболеванием с различными клиническими фенотипами и молекулярными причинами. Эта гетерогенность отражается в многочисленных основных механизмах, которые способствуют дегенерации двигательных нейронов при боковом амиотрофическом склерозе, таких как нейровоспаление, окислительный стресс и митохондриальная дисфункция. Проявления бокового амиотрофического склероза включают генерализованный паралич мышц и нарушение важнейших двигательных функций, таких как глотание, речь и дыхание. Кроме того, во время развития заболевания могут возникнуть когнитивные и психологические нарушения, такие как депрессия, лабильные эмоции и неадаптированное социальное поведение. Следовательно, целевые терапии, которые воздействуют только на один механизм, не оказывают существенного влияния на течение заболевания. В настоящее время не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. Кленбутерол – это b-агонист, назначаемый для лечения астмы. Доклинические исследования использованием моделей бокового амиотрофического склероза продемонстрировали улучшение двигательных функций, более медленное прогрессирование заболевания и снижение потери поясничных двигательных нейронов и веса тела. В рандомизированном открытом 24-недельном клиническом пилотном исследовании безопасности и эффективности перорального кленбутерола принимали участие 25 пациентов с боковым амиотрофическом склерозом. Средний возраст участников составил 59 лет, средняя продолжительность заболевания- 43 месяца, 48% были женщинами, 68% принимали рилузол, и никто не принимал эдаравон. Все участники получали кленбутерол, начиная с дозы 40 мг в день и увеличивая ее до 80 мг два раза в день. Основными результатами были безопасность и переносимость кленбутерола в дозе 80 мг два раза в день у пациентов с боковым амиотрофическом склерозом. В результате исследования подтвердилось, что кленбутерол безопасен для пациентов с боковым амиотрофическом склерозом, но он был менее переносимым в дозах, которые применялись в данном исследовании по сравнению с более ранним испытаниями, в которых пациентов лечили дозами 60 мг в день. Однако данное исследование ограничено небольшим размером выборки, и поэтому не может быть сделан достаточно однозначный вывод относительно эффективности кленбутерола. Следовательно, необходимо крупномасштабное клиническое исследование для определения его потенциальной эффективности. Комбинация сульфата хинидина (10 мг) и декстрометорфана (20 мг) под торговой маркой Nuedexta, является препаратом, одобренным для лечения псевдобульбарного аффекта. В перекрестном испытании 60 пациентов с боковым амиотрофическом склерозом получали либо плацебо, либо Nuedexta в течение 28–30 дней, затем период вымывания в течение 10–15 дней, за которым следовал второй этап лечения в течение 28–30 дней. Статистически значимые улучшения были замечены в группе, получавшей лечение препаратом Nuedexta. В обзоре рассмотрены и другие препараты для лечения бокового амиотрофического склероза (тамоксифен, метилкобаламин, никотинамидрибозид и др.).
6. Фармакологическое лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией: современное состояние и перспективы на будущее
Pharmacological Treatment of Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia: State of the Art and Future Perspectives
Antonio Vita et al.
Schizophrenia Bulletin Open 2024, 5(1), sgae013
Расстройства шизофренического спектра представляют собой тяжелые и часто изнурительные психические расстройства, которые оказывают постоянное негативное влияние на функционирование людей и реальные результаты. Антипсихотические препараты являются краеугольным камнем лечения расстройств шизофренического спектра и необходимы для достижения ремиссии психотических симптомов и клинической стабилизации, что представляет собой первые шаги процесса восстановления. Недавно разработанные антипсихотики второго поколения, такие как луразидон, карипразин, брекспипразол и луматеперон могут иметь благоприятный когнитивный профиль по сравнению с другими препаратами, но доказательства в этом отношении все еще предварительные и требуют дальнейших исследований. Дисбаланс в нейротрансмиттерных системах, включая глутаматергическую, ГАМКергическую и холинергическую системы, может способствовать развитию и тяжести когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Например, глутаматергическая система активно участвует в передаче возбуждающих сигналов, и было высказано предположение, что позитивная модуляция глутаматергической функции может оказывать положительное влияние на когнитивные нарушения, связанные с шизофренией. Все эти системы представляют собой потенциальные цели, связанные с когнитивной производительностью, и различные вещества, взаимодействующие с ними по-разному, исследуются или находятся в процессе разработки для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Иклепертин (BI 425809) – это селективный ингибитор транспортера глицина 1 (GlyT1), который был разработан и в настоящее время исследуется специально в качестве дополнения к антипсихотической терапии для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Доклинические исследования показали положительное влияние иклепертина на когнитивные результаты, в то время как несколько клинических исследований фазы 1 подтвердили безопасность и фармакокинетический профиль молекулы. Рандомизированное клническое исследование фазы 2 дало очень многообещающие результаты: 509 участников были случайным образом распределены в группы с дозами 2, 5, 10 и 25 мг дополнительного иклепертина или плацебо в пропорции 1:1:1:1:2. Значительные эффекты, связанные с группой иклепертина, наблюдались в конечной точке исследования через 12 недель, при этом группы с дозами 10 и 25 мг превзошли плацебо по глобальному баллу когнитивных способностей. Также наблюдался значительный эффект зависимости от дозы, хотя дозы 10 и 25 мг не давали существенно различающихся эффектов. Лувадаксистат (TAK-831, NBI-1065844) действует как селективный и мощный ингибитор оксидазы D-аминокислот (DAAO) и продемонстрировал положительное влияние на нейрокогнитивные и социальные когнитивные результаты на моделях расстройств шизофренического спектра. В клиническом исследовании INTERACT лувадаксистат в дозах 50, 125 и 500 мг сравнивали с плацебо в выборке из 315 участников. Результаты не показали значимых отличий между группами препарата и плацебо, хотя лувадаксистат продемонстрировал приемлемый профиль переносимости. Оценка когнитивных эффектов как лувадаксистата, так и иклепертина в настоящее время продолжается в нескольких различных специализированных испытаниях.
7. Гомеостаз и метаболизм железа и других ионов металлов при нейродегенеративных заболеваниях
Homeostasis and metabolism of iron and other metal ions in neurodegenerative diseases
Leilei Chen et al.
Signal Transduction and Targeted Therapy 2025, 10, 31
Нейродегенеративные заболевания характеризуются гибелью нейронов и потерей функций, что обычно приводит к постепенному снижению когнитивных, двигательных и сенсорных функций. Ионы металлов, такие как железо, марганец, медь, цинк и т.д., играют решающую роль в различных физиологических процессах в центральной нервной системе, включая энергетический метаболизм, строительство мембранного белка, синтез миелина и нейротрансмиттеров и т.д. Гомеостаз ионов металлов в мозге регулируется несколькими белками и молекулярными механизмами, которые работают вместе, чтобы контролировать процесс поглощения, хранения и высвобождения, тем самым поддерживая соответствующую их концентрацию и распределение среди различных областей мозга, клеток и органелл. Однако, как только гомеостаз этих ионов металлов нарушается, вызывая либо истощение, либо накопление, они могут влиять на активность ферментов, участвующих в нейродегенеративных заболеваниях, поскольку они служат важными кофакторами для ферментов. Кроме того, дисбаланс ионов металлов может способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний посредством различных механизмов, включая стимулирование выработки и агрегации патологических белков, вызывая окислительный стресс, ферроптоз, купроптоз, старение клеток или нейровоспаление. Хелаторы металлов, способные изолировать ионы металлов и удалять их из их целевых участков посредством образования множественных координационных связей, стали перспективными терапевтическими мишенями для модуляции окислительно-восстановительных процессов и смягчения аномальной агрегации белков. Деферипрон – это перорально доступный хелатор железа, который удаляет избыток железа из мозга и других тканей. В двух плацебо-контролируемых исследованиях шестимесячный курс 30 мг/кг ежедневного приема деферипрона замедлил снижение когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона. Еще одно клиническое исследование показало, что лечение деферипроном (30 мг/кг/день в течение 32 месяцев) привело к снижению накопления железа в Substantia nigra у пациентов с болезнью Паркинсона с дизартрией и орофациальной дистонией. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 40 пациентов болезнью Паркинсона было проведено для оценки эффективности и безопасности деферипрона (30 мг/кг/день). Результаты показали, что деферипрон значительно снизил содержание железа в Substantia nigra с небольшим улучшением, наблюдаемым в двигательных признаках после 1 года лечения. Хелатирование железа может служить потенциальным альтернативным вариантом лечения для людей, страдающих нейродегенерацией, связанной с накоплением железа в мозге. Однако важно учитывать, что длительное лечение потенциально может привести к истощению запасов железа в организме и последующему дефициту железа. Преимущество хелаторов ионов металлов при нейродегенеративных заболеваниях заключается в их способности регулировать биодоступность ионов металлов, снижать окислительный стресс и агрегацию белков, тем самым обеспечивая нейропротекторные эффекты. Эти свойства делают ионы металлов многообещающими мишенями для лечения нейродегенеративных заболеваний.
8. Ингибиторы BACE1 при болезни Альцгеймера: текущие проблемы и будущие перспективы
BACE1 Inhibitors for Alzheimer’s Disease: Current Challenges and Future Perspectives
Judite R.M. Coimbra et al.
Journal of Alzheimer’s Disease 2024, 101, S53–S78
Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменции. Она характеризуется накоплением внеклеточных нейритных бляшек, в основном состоящих из b-амилоидного пептида и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, содержащих гиперфосфорилированный тау. По мере развития заболевания прогрессирующая нейрональная деградация приводит к атрофии мозга и когнитивным нарушениям. За последние годы исследователи сосредоточились на антиамилоидных подходах для снижения уровня b-амилоида или нейтрализации его токсических эффектов, будь то в форме олигомеров, фибрилл или бляшек. Пептид b-амилоид образуется путем последовательного расщепления предшественника амилоидного белка (A PP) ферментом расщепления A PP (BACE1). Подтверждением критической роли BACE1 в патофизиологии болезни Альцгеймера являются повышенная концентрация и активность BACE1, наблюдаемые в мозге и жидкостях организма пациентов с болезнью Альцгеймера. Таким образом, BACE1 является главной лекарственной мишенью для снижения уровня b-амилоида на ранней стадии болезни Альцгеймера. Поэтому наиболее благоприятным подходом было бы начало модифицирующей болезнь терапии до начала деменции, предполагая, что нейродегенеративный процесс можно предотвратить или отсрочить, если терапевтическое вмешательство произойдет до начала клинических проявлений. Фермент b-секретаза 1 (BACE1) преимущественно находится в областях мозга и, как полагают, является основным детерминантом амилоидоза в центральной нервной системе. BACE1 считается потенциальной мишенью для лечения болезни Альцгеймера, так как это основной фермент, участвующий в каскаде амилоида-b. Верубецестат (MK-8931) является первым ингибитором BACE1 с хорошей биодоступностью. Клинические испытания фазы 1 показали, что он хорошо переносится и снижает концентрацию b-амилоидных бляшек в спинномозговой жидкости. В клинических испытаниях фазы 2 основное внимание уделялось проверке когнитивных свойств препарата. Верубецестат не продемонстрировал никаких улучшений в когнитивных способностях пациентов с болезнью Альцгеймера, и клиническое исследование было прекращено. Ланабецестат, пероральный ингибитор BACE1, проходил клинические исследования фазы 1, и результаты были удовлетворительными с хорошим профилем метаболизма и переносимости у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Он также снижал уровни b-амилоида в спинномозговой жидкости в группе, получавшей лечение. В фазе 2 клинических испытаний, которые были проведены с участием более чем 1400 пациентов, ожидаемым результатом исследования было улучшение когнитивных функций и снижение уровней b-амилоида в спинномозговой жидкости. Однако испытания пришлось прекратить, поскольку лечение ланабецестатом не достигло первичных конечных точек. Несмотря на неудачи в клинических испытаниях, исследование ингибиторов BACE1 не должно останавливаться. Ингибирование BACE1 вместе с другими мишенями может быть потенциальной стратегией и, вероятно, будет эффективным при болезни Альцгеймера. Также представляют интерес дальнейшее развитие многоцелевых препаратов (Multi-target drugs), которые позволяют одновременно модулировать несколько путей патогенеза заболевания.
9. Связь между приемом аспирина и риском развития деменции: систематический обзор и метаанализ
Association between aspirin use and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis
Tao Tao et al.
European Geriatric Medicine 2024, 15, 3-18
Деменция и болезнь Альцгеймера являются изнурительными нейродегенеративными расстройствами, характеризующимися прогрессирующим снижением когнитивных способностей, потерей памяти и в конечном итоге потерей независимости. Деменция- это синдром, вызванный хроническим или прогрессирующим заболеванием мозга, связанным с нарушением высших корковых функций и влияющим на повседневное функционирование и качество жизни. В целом деменция связана с большим бременем сердечно-сосудистых факторов риска, включая сахарный диабет, курение, гипертонию и метаболический синдром. Таким образом, существует значительный сосудистый вклад в деменцию, при этом наличие сосудистой дисрегуляции существенно увеличивает вероятность того, что нейродегенеративная патология перерастет в деменцию. Несмотря на их растущую распространенность и значительное экономическое бремя, в настоящее время не существует эффективных методов лечения этих состояний, и терапевтические стратегии крайне необходимы. Аспирин является одним из наиболее часто используемых препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Это неконкурентный, необратимый ингибитор циклооксигеназ COX-1, COX-2 и COX-3. При низких дозах 75–300 мг/день его основные эффекты заключаются в ингибировании COX-1 и последующем синтезе тромбоксана А2. Это снижает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, что приводит к снижению образования внутрисосудистых сгустков. Было также обнаружено, что нейродегенеративные заболевания имеют повышенную экспрессию COX-1, и исследования показали, что это центральная часть нейровоспалительной реакции. Существуют неоднозначные результаты о роли аспирина в снижении риска болезни Альцгеймера. Есть несколько ключевых исследований, которые исследовали роль аспирина в снижении когнитивных функций и деменции. Рандомизированное контролируемое исследование ASPREE включило 19 114 пациентов без деменции старше 70 лет в группы аспирина или плацебо. Оно было прекращено досрочно после 4,7 лет наблюдения, поскольку аспирин не оказывал никакого эффекта. Оно не обнаружило существенной разницы между группами аспирина и плацебо в отношении деменции, а также аспирин вызывал более высокую частоту крупных кровотечений. Кроме того, аспирин не оказал значительного влияния на производительность в каких-либо конкретных когнитивных областях (например, память, психомоторная скорость, язык и исполнительные функции). Анализ подгрупп также не обнаружил, что аспирин замедлял снижение когнитивных способностей в подгруппах по возрасту, полу, этнической или расовой группе и факторам здоровья. Напротив, популяционное ретроспективное когортное исследование из Тайваня, включающее 28 321 пациента с сахарным диабетом 2 типа, показало, что низкая доза аспирина (40 мг) была связана с уменьшением риска возникновения болезни Альцгеймера. В целом преимущества аспирина в профилактике деменции и снижения когнитивных способностей остаются неубедительными. Большинство когортных исследований, изучающих роль аспирина в профилактике снижения когнитивных способностей или деменции, выглядели многообещающими, но это не было поддержано в большинстве рандомизированных контролируемых исследований.
10. Последние достижения в клинических испытаниях мультисистемной атрофии
Recent Advances in Clinical Trials in Multiple System Atrophy
David Bendetowicz et al.
Current Neurology and Neuroscience Reports 2024, 24, 95–112
Мультисистемная атрофия представляет собой редкое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, клинические проявления которого включают признаки паркинсонизма. Болезнь также характеризуется выраженной и быстропрогрессирующей вегетативной недостаточностью (ортостатической гипотензией, тазовыми нарушениями) в сочетании с двигательными нарушениями: акинетико-ригидным синдромом и мозжечковой атаксией. Патоморфологически данное заболевание относится к классу синуклеинопатий вместе с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона, нейропатологическим признаком которых является накопление агрегатов а-синуклеина. Болезнь чаще встречается у мужчин и начинается обычно на шестом десятилетии жизни. На сегодняшний день мультисистемная атрофия относится к неизлечимым заболеваниям. Симптоматическая терапия позволяет несколько облегчить состояние больного, но не может остановить прогрессирование дегенеративных процессов. Длительность жизни пациентов после появления первых симптомов не превышает 8–10 лет. Летальный исход обусловлен осложнениями бульбарного синдрома, интеркуррентными инфекциями и сердечно-сосудистой недостаточностью.Текущие клинические испытания в основном сосредоточены на воздействии на а-синуклеин, поэтому нацеливание на а-синуклеин в настоящее время считается наиболее перспективной стратегией для нейропротекторных препаратов для мультисистемной атрофии. Рифампицин был первым препаратом, испытанным на пациентах с мультисистемной атрофией на предмет его потенциальных антиагрегационных свойств против а-синуклеина. Он успешно снижал олигомерные формы а-синуклеина на доклинических моделях. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании 100 участников в возрасте 30–80 лет с множественной системной атрофией были рандомизированы (1:1) на рифампицин 300 мг два раза в день или соответствующее плацебо (капсулы рибофлавина 50 мг). Результаты показали, что рифампицин не замедляет и не останавливает прогрессирование множественной системной атрофии. Препарат Anle138b представляет собой перорально биодоступное производное пиразола. Было показано, что небольшие агрегаты (олигомеры) а-синуклеина являются наиболее значимыми нейротоксичными видами и являются мишенью для Аnle138b, который имеет высокое сродство к олигомерным формам а-синуклеина. Препарат изучался в одноцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании. 68 здоровых участников были рандомизированы (1:1 для контрольных субъектов и 1:5 для основной группы) для приема плацебо или Аnle138b (диапазон доз от 50 мг до 300 мг в день) соответственно. Кроме того, влияние пищи на фармакокинетику Аnle138b у здоровых субъектов было исследовано в дозах 150 мг в день. Лечение проводилось перорально в твердых желатиновых капсулах, содержащих либо 10 мг, либо 30 мг Аnle138b или только вспомогательное вещество. Клиническое исследование показало, что ингибитор агрегации а-синуклеина Аnle138b имеет благоприятный профиль безопасности у здоровых добровольцев и хорошую фармакокинетику. В основном отрицательные результаты испытаний препаратов для лечения мультисистемной атрофии подчеркивают важность лучшего понимания основных механизмов заболевания и улучшения доклинических моделей.