Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №14 (июль 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Товорафениб: первое одобрение
Tovorafenib: First Approval
Sohita Dhillon
Drugs 2024
Товорафениб, продаваемый под торговой маркой OJEMDA, представляет собой препарат, используемый для лечения глиомы. Это пероральный селективный проникающий в мозг ингибитор киназы RAF 2 типа. Товорафениб показан для лечения людей в возрасте шести месяцев и старше с рецидивирующей или рефрактерной детской глиомой низкой степени злокачественности, содержащей слияние или перегруппировку гена BRAF или мутацию гена BRAFV600. Геномные изменения BRAF являются наиболее распространенными онкогенными факторами в детской глиоме низкой степени злокачественности. Глиомы низкой степени злокачественности составляют 30–40% всех опухолей центральной нервной системы, возникающих у детей, что делает ее наиболее распространенной опухолью центральной нервной системы у детей. 23 апреля 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) выдало ускоренное одобрение товорафенибу (OJEMDA) для лечения детей в возрасте 6 месяцев и старше с глиомой низкой степени злокачественности, типом опухоли головного мозга с изменениями в гене BRAF. Одобрение распространяется на опухоли, которые невозможно полностью удалить хирургическим путем или которые вернулись после операции. Наличие слияния или перегруппировки гена BRAF или мутация BRAFV600 должно быть подтверждено до начала приема препарата. Чтобы получить товорафениб, дети также должны ранее получить один системный курс лечения, например химиотерапию, после операции. Товорафениб может воздействовать на раковые клетки со специфическими слияниями гена BRAF и другими изменениями в гене, включая мутации. В исследовании с участием 77 пациентов, которое привело к ускоренному одобрению препарата, опухоли уменьшились или полностью исчезли почти у 70% детей, получавших товорафениб. В исследовании участники в возрасте от 6 месяцев до 25 лет получали препарат перорально (таблетки или суспензия) циклами по четыре дозы в неделю. Рекомендуемая дозировка лекарства в расчете на площадь поверхности тела составляет 380 мг/м2 (максимально рекомендуемая доза 600 мг один раз в неделю). Наиболее распространенными побочными эффектами были сыпь, изменение цвета волос, утомляемость, вирусная инфекция, головная боль, кровоизлияния, лихорадка, сухость кожи, запор, тошнота, угревой дерматит и инфекции верхних дыхательных путей. Для устранения побочных реакций может потребоваться снижение дозировки или перерывы в приеме препарата. В публикации сделан вывод, что товорафениб продемонстрировал клинически значимый и быстрый ответ для пациентов с глиомой низкой степени злокачественности и в перспективе потенциально может решить проблему неудовлетворенной клинической потребности в лечении этого заболевания.
2. Этрасимод: первое одобрение
Etrasimod: First Approval
Matt Shirley
Drugs 2024, 84, 247–254
Язвенный колит, или неспецифический язвенный колит - хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание слизистой оболочки толстой кишки, при котором слизистая толстого кишечника атрофируется и на ней появляются язвы. Наиболее характерные клинические признаки - диарея с примесью крови и резкие боли в животе. Обычно болезнь имеет циклическое течение: обострения чередуются с периодами ремиссии. При отсутствии лечения язвенный колит приводит к возникновению раковых новообразований. Этрасимод - это перорально доступный, низкомолекулярный селективный модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), разработанный для лечения язвенного колита и других иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. 12 октября 2023 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило применение этрасимода для лечения умеренного и тяжелого активного язвенного колита у взрослых. Механизм, посредством которого этрасимод оказывает терапевтические эффекты при язвенном колите, до конца не выяснен, но, как полагают, он связан с уменьшением миграции лимфоцитов в воспаленные области кишечника. Этрасимод выпускается в виде таблеток для перорального применения. Рекомендуемая дозировка препарата составляет 2 мг один раз в день. Препарат противопоказан пациентам, которые в течение последних 6 месяцев перенесли инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку или сердечную недостаточность 3 или 4 класса. Этрасимод продемонстрировал эффективность в качестве индукционной и поддерживающей терапии для пациентов с умеренно и тяжело активным язвенным колитом в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 ELEVATE UC 12 и ELEVATE UC 52. В обоих исследованиях пациенты в возрасте 16–80 лет имели умеренно и тяжело активный язвенный колит. В исследовании ELEVATE UC 12 в общей сложности 238 пациентов были рандомизированы на этрасимод и 116 пациентов были рандомизированы на плацебо. ELEVATEUC 52 является первым исследованием 3 фазы сквозного лечения модуляторами рецептора S1P, в котором все пациенты, участвующие в исследовании, были включены в оценку эффективности в конце 40-недельного периода поддержки без повторной рандомизации пациентов в конце 12-недельного периода индукции. Лечение этрасимодом в обоих исследованиях привело к улучшениям в первичной конечной точке клинической ремиссии и хорошо переносилось пациентами. Результаты этих испытаний показывают потенциал этрасимода как перорального, один раз в день варианта лечения для пациентов с умеренно или тяжело активным язвенным колитом.
3. Помимо леканемаба: изучение потенциала III фазы в терапии болезни Альцгеймера
Beyond lecanemab: Examining Phase III potential in Alzheimer's therapeutics
Hitoshi Osaka et al.
Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports 2024, 3, e185
Болезнь Альцгеймера - медленно прогрессирующая форма деменции, клинически проявляется когнитивной дисфункцией и ухудшением памяти, а нейропатологически характеризуется накоплением внеклеточных бляшек, содержащих бета-амилоидный белок и нейрофибриллярных клубков, содержащих тау, в головном мозге. Хотя существуют различные подходы к модифицирующей болезнь терапии болезни Альцгеймера, ни один из них не может использоваться отдельно для фактического лечения и для облегчения прогрессирования может потребоваться комбинированная терапия. В настоящее время стандартная симптоматическая терапия, основанная на ингибиторах ацетилхолинэстеразы, показала ограниченный терапевтический потенциал, тогда как стратегии лечения, модифицирующие заболевание, все еще находятся в стадии обширных исследований. В обзоре представлены данные основных препаратов, которые в настоящее время проходят испытания фазы 3. Клиническое исследование препарата фосгониметон (АТН-1017) на фазе 3 было начато в сентябре 2020 года и предположительно будет завершено в феврале 2024 г. Оно проводится в виде параллельного лечения двойным слепым методом в течение 26 недель с участием пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Фосгониметон может вводиться посредством простой подкожной инъекции в домашних условиях, аналогичной инъекции инсулина. В клиническом исследовании фазы 1 с участием 88 пациентов, получавших однократные подкожные инъекции, были оценены безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика фосгониметона. Результаты показали его безопасность и хорошую переносимость во всех случаях. Кроме того, считается, что препарат потенциально может облегчить митохондриальную дисфункцию, связанную с нейродегенерацией, и увеличивает потенциал митохондриальной мембраны. Семаглутид - агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), назначаемый при сахарном диабете 2 типа в подкожных и пероральных лекарственных формах. Терапевтический потенциал семаглутида был установлен клиническими исследованиями при ожирении, диабете и нейродегенеративных расстройствах, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера. В настоящее время проводятся испытания фазы 3 для тестирования препарата с участием более 3700 пациентов с ранней болезнью Альцгеймера. В исследовании используется пероральный семаглутид в дозе 14 мг/сутки в течение до 173 недель на пожилых пациентах в возрасте 55–85 лет, рандомизированных в соотношении 1:1 для получения орального семаглутида или плацебо. Гидралазин использовался для лечения высокого кровяного давления и был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). Доклинические исследования показали, что гидралазин уменьшает неправильное сворачивание бета-амилоида, окислительное повреждение липидов и нейротоксичность. Клиническое исследование фазы 3 оценивает эффективность гидралазина на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, принимающих один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Протокол включает прием дозы гидралазина в 25 мг каждые восемь часов в течение 1 года. В обзоре приведены данные клинических испытаний фазы 3 и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (мазитиниб, E2814, GV1001 и др.).
4. Хиноны как нейропротекторные агенты
Quinones as Neuroprotective Agents
Angel Cores et al.
Antioxidants 2023, 12(7), 1464
Нейродегенеративные заболевания являются серьезной проблемой для систем здравоохранения, поскольку они показывают явную корреляцию с возрастом, а продолжительность жизни растет во всем мире. Их многофакторное происхождение затрудняет открытие новых эффективных методов лечения, а имеющиеся в настоящее время методы лечения обеспечивают лишь некоторое облегчение симптомов, не изменяя клиническое течение. Хиноны представляют собой семейство природных и синтетических соединений, характеризующихся наличием полностью сопряженной циклической ненасыщенной дионной структуры. Хиноны были широко изучены на предмет их физиологической активности, особенно в качестве химиотерапевтических агентов. Более того, некоторые эндогенные хиноны, в частности, коэнзим Q10 (CoQ10), проявляют нейропротекторные свойства, что побудило включать структурные фрагменты хинонов в качестве стратегии при разработке лекарственных препаратов в этой области. В обзоре рассмотрено использование хинонов в качестве нейропротекторных агентов, потенциально полезных для лечения нейродегенеративных заболеваний. Коэнзим Q10, или убихинон, обладает мощными антиоксидантными свойствами, защищая митохондриальные мембраны от окислительного стресса. Одно из клинических исследований коэнзима Q10 показало снижение инвалидности у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших высокие дозы препарата (до 1200 мг в день), тогда как при низких и средних дозах (300 и 600 мг ежедневно соответственно) изменений не наблюдалось. В другом случае 75 пациентов получали рандомизированное лечение с комбинацией креатина 10 г в день и коэнзима Q10 300 мг в день или с плацебо. Комбинированная терапия задержала когнитивное снижение по сравнению с группой плацебо. Митохинон (MitoQ) - синтетический антиоксидант, ориентированный на митохондрии, который хорошо переносится пациентами с болезнью Паркинсона. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 89 пациентов, одной группе (48 пациентов) вводили MitoQ в течение одного года в двух разных дозировках, тогда как вторая группа (41 пациент) получала плацебо. Никакой разницы между обеими группами по любому показателю прогрессирования болезни Паркинсона наблюдалось. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенона, синтетического аналога CoQ10, исследовали его влияние на память и обучение у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые получали идебенон в дозе по 45 мг два раза в день в течение 4 месяцев. По окончании испытания зафиксировано значительное улучшение памяти и внимания. Еще в одном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании идебенона приняли участие 92 пациента с болезнью Альцгеймера. Они получали идебенон в течение 3 месяцев и дополнительное долгосрочное лечение идебеноном в течение года. Было замечено, что идебенон замедлял обострение заболевания и вызывал улучшение памяти и внимания пациентов с болезнью Альцгеймера. В обзоре рассмотрены и другие производное хинонов, использующиеся в терапии нейродегеративных заболеваний (витамин K, эмбелин, тимохинон и др.).
5. Достижения в клинической терапии болезни Хантингтона и перспективы многоцелевых функциональных препаратов на основе Clinicaltrials.gov
Advances in Clinical Therapies for Huntington’s Disease and the Promise of Multi-Targeted/Functional Drugs Based on Clinicaltrials.gov
Chunhui Huang et al.
Clinical Pharmacology & Therapeutics 2024
Болезнь Хантингтона является передающимся по наследству по аутосомно-доминантному типу заболеванием, которое приводит к нейродегенерации, которая в свою очередь приводит к психическим, моторным и когнитивным симптомам. Хотя психические симптомы могут меняться с течением времени, двигательные и когнитивные симптомы предсказуемо ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Таким образом, у пациентов с болезнью Хантингтона заболевание вызывает прогрессирующую утрату функциональной независимости и повышенную зависимость от опекунов. Первоначальные симптомы болезни Хантингтона могут возникнуть в любом возрасте, от детства до старости, средний возраст начала заболевания около 45 лет, за которым следует неотвратимое прогрессирование заболевания. У пациентов с болезнью Хантингтона выявлена выраженная дегенерация нейронов полосатого тела и коры головного мозга, а также потеря популяций нейронов в ряде других областей мозга. Лечение заболевания остается серьезной клинической проблемой. По неполной статистике более 60 препаратов или комбинаций препаратов за последние два десятилетия начали клинические испытания для терапии болезни Хантингтона. На сегодняшний день ни одно клиническое исследование не выявило лекарств, успешно модифицирующих течение заболевания. В результате лечение остается в первую очередь симптоматическим, с текущими вариантами, направленными на управление двигательными, когнитивными и психическими симптомами с целью улучшения качества жизни пациентов. Лаквинимод представляет собой пероральное производное карбоксамида, используемое для лечения рассеянного склероза. В фазе 3 клинического исследования было обнаружено, что лаквинимод подавляет высвобождение множественных провоспалительных цитокинов, что указывает на его потенциал для уменьшения нейровоспаления, которое является ключевым компонентом в патогенезе болезни Хантингтона. Клинические испытания лаквинимода (1/2/3 капсулы по 0,5 мг- всего 0,5/1,0/1,5 мг лаквинимода и 1 капсула соответствующего плацебо, перорально один раз в день в течение 52 недель) было проведено с участием 352 пациентов с болезнью Хантингтона и показали, что лаквинимод умеренно улучшал двигательные функции и снижал уровень нейровоспаления. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также подавляет нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие. По итогам клинического испытания с участием 10 пациентов с болезнью Хантингтона, которым ежедневно вводили 150 мг нилотиниба в течение 3 месяцев для оценки его безопасности, переносимости и эффективности, влияние нилотиниба на пациентов с болезнью Хантингтона признано положительным. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Хантингтона (рисперидон, фенилбутират натрия, BN82451 и др.).
6. Нейропротекторное действие ингибитора дипептидилпептидазы 4 на болезнь Альцгеймера: описательный обзор
Neuroprotective effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor on Alzheimer’s disease: a narrative review
Xin Jiang et al.
Frontiers in Pharmacology 2024
Болезнь Альцгеймера - хроническое нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной причиной развития деменции у пожилых людей. Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Инсулинорезистентность головного мозга и амилоидогенез являются основными патологическими особенностями снижения когнитивных функций, связанных с диабетом, и развития болезни Альцгеймера. Все больше данных свидетельствует о том, что поддержание контроля уровня глюкозы у пациентов с диабетом полезно для предотвращения развития болезни Альцгеймера. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DРP4) представляют собой класс новых сахароснижающих препаратов, увеличивающих выведение инсулина и снижающих уровень глюкагона, которые в недавних исследованиях показали нейропротекторный потенциал. На доклинических моделях было обнаружено, что ингибитор DРP4 линаглиптин может восстановить нарушение сигнализации инсулина, индуцированное b-амилоидом в нейронах, что указывает на важную терапевтическую роль, которую ингибиторы DРP4 могут играть в нейротоксичности болезни Альцгеймера. Два других ингибитора DРP4, саксаглиптин и вилдаглиптин, показали аналогичную эффективность, что привело к снижению отложения бета-амилоида, улучшению памяти, а также к снижению фосфорилирования тау-протеина. В рандомизированном клиническом исследовании продолжительностью 2 года с участием 250 пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкими когнитивными нарушениями сахароснижающая терапия на основе ингибиторов DPP4 продемонстрировала также замедление снижения когнитивных функций, главным образом функций внимания и исполнительных функций, по сравнению с сахароснижающей терапией на основе сульфонилмочевины. Другое рандомизированное клиническое исследование с участием 253 пожилых пациентов в течение 6 месяцев с сахарным диабетом 2 типа с болезнью Альцгеймера и без нее привело к аналогичному выводу о том, что использование ингибитора DPP4 ситаглиптина было связано с лучшими когнитивными характеристиками по сравнению группой метформина. На данный момент еще не завершено ни одно рандомизированное клиническое исследование по изучению влияния ингибиторов DPP4 на профилактику и лечение болезни Альцгеймера. В обзоре сделан вывод, что применение ингибиторов DPP4 имеет большие перспективы в предотвращении развития и прогрессирования болезни Альцгеймера. Необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы сделать окончательный вывод о влиянии ингибиторов DPP4 на профилактику и лечение болезни Альцгеймера у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и лиц с высоким риском болезни Альцгеймера.
7. Оценка новых лекарств на фазах II и III для лечения бокового амиотрофического склероза
Evaluating emerging drugs in phase II & III for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
Xiaoyan Li et al.
Expert Opinion on Emerging Drugs 2024
Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко - разрушительное нейродегенеративное заболевание с плохим прогнозом, поражающее как верхние, так и нижние мотонейроны. Проявления бокового амиотрофического склероза включают генерализованный паралич мышц и нарушение важнейших двигательных функций, таких как глотание, речь и дыхание. Пациент не может их контролировать, вследствие чего они ослабевают и атрофируются. Заболевание со временем прогрессирует, и большая часть пациентов с боковым амиотрофическим склерозом умирает от дыхательной недостаточности в течение 3-5 лет с момента появления симптомов. Кроме того, во время развития заболевания могут возникнуть когнитивные и психологические нарушения, такие как депрессия, лабильные эмоции и неадаптированное социальное поведение. В настоящее время не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. Рилузол - первый одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 1995 г. препарат для лечения бокового амиотрофического склероза. Механизм действия рилузола до конца не изучен, но неоднократно было показано, что он модулирует нейротрансмиссию глутамата путем ингибирования как высвобождения глутамата, так и передачи сигналов постсинатическими глутаматными рецепторами. В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что рилузол оказывает умеренное влияние на увеличение времени выживания, но не замедляет существенного снижения функционального состояния бокового амиотрофического склероза. В то время как рилузол приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни при этом заболевании, это не улучшает качество жизни и не восстанавливает жизненные функции больных. Результаты клинических исследований показали, что рилузол увеличивает годовую выживаемость примерно на 35%, наиболее распространенными побочными эффектами были желудочно-кишечные симптомы, нарушение функциональных проб печени, головокружение и астения. Эдаравон (MCI-186) первоначально был одобрен для лечения острого ишемического инсульта и благодаря своему антиоксидантному и противовоспалительному действию использовался в клинической практике для лечения острой ишемии головного мозга и бокового амиотрофического склероза. В мае 2017 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило использовать эдаравон для лечения бокового амиотрофического склероза. Клиническое исследование с участием 137 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом показало, что прием эдаравона сопровождается замедлением темпа снижения уровня функциональной активности и качества жизни при условии его раннего введения в курс терапии бокового амиотрофического склероза. В другое 24-недельное рандомизированное клиническое исследование фазы 3 были включены 102 пациента из группы эдаравона и 104 пациента из группы плацебо, продолжительность заболевания которых боковым амиотрофическим склерозом составляла менее 3 лет. Результат не показал значительного замедления функционального снижения бокового амиотрофического склероза в группе, принимавшей эдаравон по сравнению с группой плацебо. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза (ципрофлоксацин, целекоксиб, ибудиласт и др.).
8. Потенциал натуральных продуктов и фитотерапии как новых лекарств от болезни Паркинсона: многообещающий терапевтический подход
The Potentiality of Natural Products and Herbal Medicine as Novel Medications for Parkinson’s Disease: A Promising Therapeutic Approach
Yu-Jin So et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(2), 1071
Болезнь Паркинсона - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка альфа-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. К моторным симптомам болезни Паркинсона относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность. К немоторным проявлениям болезни Паркинсона относятся аносмия, тревога, когнитивные нарушения, сонливость в дневное время и депрессия. Обычно используемые методы лечения в современных клинических условиях направлены на восполнение дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. Такие лекарства, как леводопа предназначены для облегчения симптомов заболевания, однако полное излечение от болезни Паркинсона пока невозможно. Исследования альтернативных натуральных продуктов направлены на преодоление ограничений текущего медицинского подхода. В ряде работ корень солодки продемонстрировал различные виды физиологической активности, такие как противовоспалительное, антиоксидантное, противоопухолевое, антидепрессантное, улучшающее память, нейропротекторное и антиапоптотическое действие. В клиническом исследовании с участием 39 пациентов с болезнью Паркинсона пациенты были рандомизированы на две группы и получали либо солодку, либо сироп плацебо два раза в день в течение 6 месяцев. Результаты показали, что добавление экстракта солодки в качестве дополнительной терапии может улучшить у пациентов с болезнью Паркинсона повседневную деятельность, тесты на тремор и двигательные способности, а также показатели ригидности. Майоран (Origanum majorana L) является вечнозеленым растением, которое принадлежит к семейству лавровых. В клиническом исследовании с 51 участником с болезнью Паркинсона пациенты, которые употребляли чай Origanum majorana, показали значительное улучшение немоторных симптомов, таких как депрессия, беспокойство, желудочно-кишечные и мочевые симптомы, беспокойство и усталость по сравнению с группой плацебо. Ежедневное употребление чая Origanum majorana в течение месяца не имело неблагоприятного воздействия на функции печени и почек. Кроме того, Origanum majorana L богат антиоксидантами, такими как полифенолы и монотерпены. Следовательно, это растение может нейтрализовать активные формы кислорода и задерживать нейродегенерацию. В обзоре приведены данные по доклинической и клинической активности и других природных веществ и продуктов для терапии болезни Паркинсона (гесперетин, паеонол, гастродин и др.).
9. Нейровоспаление при нейродегенеративных заболеваниях: современное состояние знания и терапевтическое значение
Neuroinflammation in Neurodegenerative Disorders: Current Knowledge and Therapeutic Implications
Paras Mani Giri et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(7), 3995
Термин «нейродегенеративные расстройства» относится к широкой категории заболеваний, при которых отмечается постепенная деградация нейронов, приводящая к ухудшению когнитивных функций, дисфункции моторики и другим неврологическим симптомам. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз- наиболее известные среди многих расстройств, подпадающих под категорию нейродегенеративных заболеваний. Однако эти болезни сопровождаются различными клиническими проявлениями, поражающими области мозга и лежащие в основе патогенетических механизмов. Например, болезнь Альцгеймера характеризуется потерей памяти и снижением когнитивных функций, связанным с бета-амилоидными бляшками и клубками гиперфосфорилированного тау. Болезнь Паркинсона включает тремор, брадикинезию и скованность из-за дегенерации нейронов, вырабатывающих дофамин. Болезнь Хантингтона проявляется непроизвольными движениями и снижением когнитивных функций. Боковой амиотрофический склероз приводит к прогрессированию мышечной слабости и параличу из-за дегенерации двигательных нейронов. У лиц, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, часто наблюдается постепенная утрата двигательных функций, когнитивных способностей и/или сенсорных функций, в зависимости от конкретного расстройства. Таким образом, симптомы этих заболеваний могут существенно изменить качество жизни человека, влияя на повседневную жизнь, активность, независимость и общее благополучие. Двумя наиболее распространенными неврологическими заболеваниями являются болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Нейровоспаление признано важным фактором прогрессирования неврологических расстройств, особенно хронических нейродегенеративных заболеваний. Хроническое воспаление головного мозга может способствовать ухудшению состояния нейронов и усиливают связанные с ними симптомы. Возраст также является значимым фактором риска, поскольку вероятность заболевания многими нейродегенеративными заболеваниями увеличивается с возрастом. В обзоре проведено детальное обсуждение механизма нейровоспаления, его причин и последствий, а также возможности его терапии. Эпидемиологические, нейровизуализационные, доклинические и генетические данные свидетельствуют о том, что нейровоспаление является ключевым этиологическим признаком болезни Альцгеймера. Поэтому был проведен ряд исследований, чтобы найти потенциальное использование противовоспалительных агентов для лечения этого заболевания. Несмотря на то, что эпидемиологические данные свидетельствуют о благотворном влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов при болезни Альцгеймера, их клинические исследования не дали результатов. Однако испытания таких препаратов, как диклофенак, ибупрофен, декскетопрофен, этодолак и др. на доклинических моделях продемонстрировали уменьшение скорости снижения когнитивных функций. Нейровоспаление является решающим фактором патофизиологии бокового амиотрофического склероза, способствующим дегенерации мотонейронов. В ряде исследований выявлено, что использование парацетамола и неаспириновых нестероидных противовоспалительных препаратов снижают вероятность развития бокового амиотрофического склероза и эти препараты, по-видимому, обладают нейропротекторными свойствами. С другой стороны, клинические исследования аспирина не продемонстрировали никакого влияния в снижении вероятности развития бокового амиотрофического склероза. В целом в обзоре сделан вывод, что данные о воздействии противовоспалительных препаратов на пациентов с нейродегенеративными заболеваниями достаточно противоречивы и требуют проведения более расширенных клинических испытаний.
10. Исследование ANeED - амброксол при новой и ранней деменции с тельцами Леви (DLB): протокол фазы IIa многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого и плацебо-контролируемого исследования
The ANeED study - ambroxol in new and early dementia with Lewy bodies (DLB): protocol for a phase IIa multicentre, randomised, double-blinded and placebo-controlled trial
Luiza Jadwiga Chwiszczuk et al.
Frontiers in Aging Neuroscience 2023,15, 1163184
Деменция с тельцами Леви состоит из двух состояний: деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. В первом случае деменция возникает до или в течение года после появления двигательных признаков и симптомов, таких как брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность, а в последнем случае деменция возникает на фоне идиопатической болезни Паркинсона в течение более 1 года. Когнитивные и психиатрические проявления деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона заметно ухудшают качество жизни, связанное со здоровьем. Заболевание характеризуется прогрессирующими функциональными нарушениями с основными клиническими признаками, такими как нарушение когнитивных функций, зрительные галлюцинации и паркинсонизм. Таким образом, существует необходимость модифицирующего заболевание и симптоматического лечения для облегчения бремени болезни для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. В настоящее время основой терапии немоторных признаков и симптомов деменции с тельцами Леви- это методы лечения, которые обеспечивают умеренное симптоматическое облегчение. Амброксол - лекарственное средство, стимулирующее мукоцилиарную активность и оказывающее отхаркивающее действие. Препарат используется в клинической практике уже более 30 лет и в настоящее время является одним из наиболее широко используемых препаратов при лечении острых и хронических заболеваний дыхательных путей. Помимо муколитического эффекта амброксол обладает антиоксидантными, противовоспалительными и обезболивающими свойствами, а также снижает количество провоспалительных цитокинов в головном мозге. Исследование ANeED представляет собой продолжающееся клиническое испытание препарата амброксол. Это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное и плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa с использованием параллельной группы в течение 18 месяцев наблюдения. Соотношение распределения составляет 1:1 (лечение: плацебо). Каждый участник получит пять повышений дозы: 60 мг три раза в день (дни 1–7), 120 мг три раза в день (дни 8–14), 315 мг два раза в день (дни 15–28), 315 мг три раза в день (22–28 дни) и 420 мг три раза в день (29–550 дни) с амброксолом или плацебо в течение 18 месяцев. По истечении этого периода лечение амброксолом продолжится в открытой фазе продления на 12 месяцев для всех пациентов, которые продолжат лечение. Участники находятся в возрасте от 50 до 85 лет и принимают стабильные дозы противопаркинсонических препаратов для лечения деменции или психиатрических препаратов по крайней мере за 1 месяц до начала исследования. Предполагаемое достаточное количество участников оценивается в 180 человек. На настоящее время в исследование включено 77 пациентов. В публикации сделан прогноз, что исследование ANeED принесет больше информации о безопасности, переносимости и эффективности амброксола при медикаментозном лечении синуклеинопатий, таких как деменция с тельцами Леви.