Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №7 (январь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Q-HAM: многоцентровое предварительное рандомизированное исследование квизартиниба фазы 2 и высоких доз Ara-C плюс митоксантрон при рецидивирующем/рефракторном остром миелоидном лейкозе с FLT3-ITD
Q-HAM: a multicenter upfront randomized phase II trial of quizartinib and high-dose Ara-C plus mitoxantrone in relapsed/refractory AML with FLT3-ITD
Sonia Jaramillo et al.
Trials 2023, 24, 591
Острый миелоидный лейкоз (также острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз)- это злокачественная опухоль миелоидного ростка крови, при которой быстро размножаются изменённые белые кровяные клетки. Накапливаясь в костном мозге, они подавляют рост нормальных клеток крови, что приводит к снижению количества эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. Болезнь проявляется быстрой утомляемостью, одышкой, частыми мелкими повреждениями кожи, повышенной кровоточивостью, частыми инфекционными поражениями. До сих пор явная причина заболевания неизвестна, однако некоторые факторы риска его возникновения выявлены. Острый миелоидный лейкоз является острым заболеванием, развивается быстро и без лечения приводит к смерти больного за несколько месяцев, иногда за несколько недель. Острый миелолейкоз - гетерогенное клональное заболевание, характеризующееся агрессивным клиническим течением. Мутация FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) является одной из наиболее частых генетических аномалий, выявляемых при остром миелолейкозе, а наличие этой мутации существенно влияет на течение заболевания и отрицательно сказывается на его прогнозе. Лечение острого миелоидного лейкоза состоит в основном из химиотерапии и делится на два этапа: индукция и постремиссионное лечение (или консолидация).Целью индукционной терапии является достижение полной ремиссии за счет уменьшения количества лейкозных клеток до не обнаруживаемого уровня; цель консолидирующей терапии заключается в ликвидации остаточных, не обнаруживаемых современными методами симптомов болезни и полном излечении. Для лечения острого миелоидного лейкоза обычно используют индукционную химиотерапию цитарабином и антрациклиновым антибиотиком (например, даунорубицином или идарубицином). Поскольку мутации в FLT3 были идентифицированы при остром миелоидном лейкозе они были признаны действенной терапевтической мишенью, что привело к интенсивным исследованиям по разработке эффективного лечения низкомолекулярными ингибиторами, которое может улучшить исход для этих пациентов. Эти работы привели к одобрению в 2017 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) первого ингибитора FLT3, мидостаурина, а в конец 2018 г. второй ингибитора FLT3,гилтеритиниба.20 июля 2023 г. FDA одобрило третий ингибитор FLT3 - квизартиниб. Наиболее распространенные схемы химиотерапии основаны на на высоких дозах цитарабина (HiDAC), которые часто комбинируют с митоксантроном (режим HAM). Ингибитор тирозинкиназы квизартиниб является селективным ингибитором FLT3 и имеет приемлемый профиль токсичности. В многоцентровом рандомизированном исследовании 2 фазы все пациенты получали кизартиниб в сочетании с HAM (цитарабин 3 г/м2 два раза в день, с первого по третий день, митоксантрон 10 мг/м2, второй и третий дни). У пациентов в возрасте 18–60 лет проводят один цикл терапии цитарабином 3 г/м2 каждые 12 часов, который вводится внутривенно в первый-третий дни. Пациентам возраста старше 60 лет цитарабин назначают в пониженной дозе 1 г/м2 два раза в день с первого по третий дни. Митоксантрон назначается независимо от возраста внутривенно в дозе 10мг/м2 во второй и третий день. Все пациенты дополнительно получают 40 мг квизартиниба перорально с 1 по 28 дни. Если на 28 день не произошло гематологического выздоровления, квизартиниб назначают до 42 дня и второго контроля ремиссии. Клинические исследования комбинации квизартиниба и химиотерапии продемонстрировали, что квизартиниб хорошо переносится и обеспечивает достаточную клиническую пользу при назначаемой дозе 40 мг один раз в день.
2. Рецептор серотонина 1А (5-НТ1А) как фармакологическая мишень в депрессии
The Serotonin 1A (5-HT1A) Receptor as a Pharmacological Target in Depression
Alexander L.W.Smith et al.
CNS Drugs 2023, 37(7), 571-585
Клиническая депрессия является серьезной проблемой здравоохранения и лежащая в ее основе биологическая патофизиология до конца не изучена. Существующие методы лечения депрессии не совсем приемлемы для значительного числа пациентов и поэтому необходимы новые подходы к терапии этого заболевания. Существует широкий спектр доклинических и клинических данных, подтверждающих участие рецепторов серотонина 1А (5-НТ1А) в патофизиологии депрессии. Пре- и постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы могут иметь различные роли в возникновении и лечении депрессии. В целом агонисты 5-HT1A-рецепторов проявляют антидепрессивную активность и облегчает депрессию в большей степени, чем плацебо. Наиболее широко известным агонистом 5-HT1A- рецепторов является буспирон, являющийся производным арилпиперазина, связанный с азаспиродекандионовым фрагментом. Поскольку последнее является определяющим признаком, буспирон и его аналоги также называют «азапиронами». К классу «азапиронов» относятся гепирон, ипсапирон и тандоспирон. Гепирон был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) 28 сентября 2023 г. под торговой маркой EXXUA для лечения взрослых с большим депрессивным расстройством. Он представляет собой новый класс антидепрессантов, избирательно воздействующих на рецепторы 5HT1A,таким образом, обладающий более благоприятным профилем побочных эффектов. Клиническая эффективность гепирона гидрохлорида была подтверждена данными двух 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов в возрасте 18–69 лет с большим депрессивным расстройством. Пациенты были рандомизированы 1:1 либо на начальную дозу 18,2 мг, либо на плацебо. Побочные эффекты гепирона включают головокружение, тошноту, бессонницу, боли в животе и диспепсию. В обзоре также приведены данные о том, что наиболее распространенные агонисты 5-НТ1А рецепторов, такие как буспирон и тандоспирон достоверно не влияет на когнитивные функции у здоровых участников по сравнению с плацебо.
3. Ингибиторы моноаминоксидазы типа В при неврологических заболеваниях:клинические приложения,основанные на доклинических результатах
Type-B monoamine oxidase inhibitors in neurological diseases: clinical applications based on preclinical findings
Marika Alborghetti et al.
Neural Regeneration Research 2024, 19(1), 16-21
Ингибиторы моноаминоксидазы типа B, включая селегилин, разагилин и сафинамид, применяются для лечения болезни Паркинсона. Эти препараты облегчают двигательные симптомы и улучшают моторику на поздних стадиях заболевания. Имеется ряд исследований, подтверждающих пользу ингибиторов моноаминоксидазы типа В на немоторные симптомы болезни Паркинсона, такие как изменение настроения, когнитивные нарушения, нарушения сна и утомляемость. Доклинические исследования показывают, что ингибиторы моноаминоксидазы типа B обладают сильным нейропротекторным потенциалом при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях для снижения окислительного стресса и стимуляции выработки и высвобождение нейротрофических факторов, которые поддерживают дофаминергические нейроны.В настоящее время применяются 3 ингибитора МАОВ - селегилин, разагилин и сафинамид. Эти препараты улучшают двигательные симптомы и уменьшают выраженность и продолжительность двигательных колебаний у пациентов с болезнью Паркинсона, проходящих лечение леводопой. Селегилин и разагилин также демонстрируют симптоматическую эффективность в качестве монотерапии на ранней стадии заболевания. Более того, ингибиторы МАОВ могут быть полезны для терапии некоторых немоторных симптомов болезни Паркинсона. Таким образом, ингибиторы МАОВ могут облегчить симптомы и снизить дозировку леводопы у пациентов с ранней или легкой формой болезни Паркинсона. При более тяжелой степени болезни Паркинсона ингибиторы MAOB являются полезным дополнением к леводопе у пациентов, испытывающих двигательные колебания. Селегилин - необратимый и селективный ингибитор МАОВ, обладающий терапевтическим действием при болезни Паркинсона в качестве монотерапии или в сочетании с леводопой в суточных дозах 5 или 10 мг. Селегилин безопасен и хорошо переносится пациентами с болезнью Паркинсона, при этом отмечаются редкие побочные эффекты, включая нарушения сна и увеличение веса. Клинические исследования продемонстрировали, что длительное применение селегилина или разагилина снижали потребности в леводопе и уменьшали индуцируемую леводопой дискинезию по сравнению с контрольной группой у пациентов с болезнью Паркинсона средней степени тяжести. В тяжелых случаях добавление селегилина к лечению леводопой улучшало показатели тремора, ригидности и брадикинезии, что значительно снижает частоту и тяжесть двигательных колебаний. Разагилин - необратимый и селективный ингибитор МАОВ, обладающий терапевтическим действием при лечении болезни Паркинсона в суточной дозе 1 мг в качестве монотерапии или дополнения к леводопе. Более высокие суточные дозы (10 мг),не применяемые на людях, также ингибируют активность МАОА. Несколько рандомизированных клинических исследований показали терапевтическую эффективность монотерапии разагилином в отношении двигательных симптомов и качества жизни у пациентов с ранней болезнью Паркинсона. Сафинамид является селективным обратимым ингибитором МАОВ, одобренный в качестве дополнения к леводопе у пациентов, испытывающих колебания при болезни Паркинсона. Препарат применятся в двух дозировках:50 мг и 100 мг. Профили эффективности и безопасности сафинамида были подтверждены в двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях 3 фазы. В обзоре также приведены данные применения ингибиторов МАОВ при болезни Альцгеймера.
4. Изучение молекулярных мишеней для митохондриальной терапии при нейродегенеративных заболеваниях
Exploring Molecular Targets for Mitochondrial Therapies in Neurodegenerative Diseases
German Plascencia-Villa et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24(15), 12486
Нейродегенеративные заболевания представляют собой гетерогенную группу неврологических заболеваний, вызванных прогрессирующим ухудшением функции или структуры нервной системы, клеток головного мозга или периферической нервной системы. Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим накоплением амилоида-b, который образует внеклеточные бляшки и нейрофибриллярные клубки тау, расположенные внутри нейронов. Дальнейшие нейропатологические изменения в участках мозга,пораженных болезнью Альцгеймера, включают нейровоспаление, синаптическую недостаточность, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и прогрессирующую гибель нейронов. Огромный массив фундаментальных и клинических исследований выявил основные отличительные черты нейродегенеративных заболеваний - патологическая агрегация белков, дисфункции синаптической и нейрональной сетей, изменение энергетического гомеостаза (митохондриальная дисфункция) и гибель нейрональных клеток. Только четыре лекарственных препарата одобрены FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения симптомов болезни Альцгеймера, а также два метода иммунотерапии, нацеленные на отложения ?-амилоида. Эти препараты имеют разные механизма действия. Донепезил, ривастигмин и галантамин, являющиеся ингибиторами ацетилхолинэстеразы, назначают для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, тогда как мемантин, представляющий собой антагонист NMDA (N-метил-D-аспартатных) рецепторов, предназначен для лечения болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени. Нейродегенерация характеризуется прямым или косвенным нарушением митохондриальной функции, что приводит к низкой доступности АТФ, нейрональным изменениям и синаптической дисфункции. Кроме того митохондриальная дисфункция связана с окислительным повреждением, молекулярной дисфункцией и прогрессирующей гибелью нейронов. В настоящее время на 3 фазе клинических исследований находятся три терапевтических препарата для лечения болезни Альцгеймера, механизм действия которых связан с биоэнергетикой: метформин, семаглутид и трикаприлин. Метформин - наиболее распространенный препарат из группы гуанидинов, назначаемый при диабете 2 типа. Это соединение снижает выработку глюкозы и повышает чувствительность к инсулину. Метформин показывает нейропротекторное действие за счет снижения окислительного стресса и восстановления мембранного потенциала митохондрий.В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 2/3 для оценки метформина у пациентов без диабета с избыточной массой тела и ранней болезнью Альцгеймера. Курс включает 500-2000 мг метформина в день в течение 24 месяцев и оценку когнитивных функций. Семаглутид - агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1),назначаемый при сахарном диабете 2 типа в подкожных и пероральных лекарственных формах. Терапевтический потенциал семаглутида был установлен клиническими исследованиями при ожирении, диабете и нейродегенеративных расстройствах, такие как болезни Паркинсона и Альцгеймера. В настоящее время проводятся испытания фазы 3 для тестирования перорального препарата семаглутид с участием более 3700 пациентов с ранней болезнью Альцгеймера. В исследовании используется пероральный семаглутид в дозе 14 мг/сут в течение до 173 недель на пожилых пациентах в возрасте 55–85 лет. В обзоре приведены также данные клиничеких испытаний других препаратов для терапии болезни Альцгеймера (трикаприлин, пиоглитазон, лираглутид и др.).
5. Терапевтический подход к болезни Альцгеймера:современное лечение и новые перспективы
Therapeutic Approach to Alzheimer’s Disease:Current Treatments and New Perspectives
Teresa Pardo-Moreno et al.
Pharmaceutics 2022, 14(6), 1117
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции. Патофизиология этого заболевания характеризуется накоплением амилоида- b, приводящее к образованию старческих бляшек, а также наличием внутриклеточных нейрофибриллярных клубков на основе гиперфосфорилированного тау-белка. Болезнь Альцгеймера характеризуется преимущественным нарушением эпизодической памяти. Этот симптом часто сопровождается множеством нарушений в таких областях, как исполнительная деятельность, когнитивные функции, язык, зрительно-пространственные способности и принятие решений. Таким образом болезнь Альцгеймера представляет из себя прогрессирующее ухудшение высших функций мозга, что также влияет на способность принимать решения. Такрин-производное акридина, которое является ингибитором ацетилхолинэстеразы. Он был одобрен для терапии болезни Альцгеймера FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в 1993 г., однако его использование впоследствии было прекращено из-за большого количества побочных эффектов. Донепезил- холинергический препарат пиперидинового ряда, центральный обратимый неконкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы. Он был одобрен в 1996 году для терапевтического лечения легких и умеренных случаев болезни Альцгеймера. Донепезил можно вводить перорально в форме таблеток, жидкости или желе или трансдермально. При легкой и умеренной степени деменции лечение рекомендуется начинать с 5 мг/сутки, увеличивая до 10 мг/сутки в течение четырех-шести недель. Для пациентов с умеренной и тяжелой деменцией доза может быть увеличена до 23 мг/сутки после того как пациент принимал дозу 10 мг/сутки в течение не менее 3 месяцев. Показано применение донепезила в дозе 10 мг/сутки для улучшения когнитивных функций, основных видов повседневной деятельности и оценки впечатлений без улучшения поведения или качества жизни. Препарат хорошо переносится пациентами и обладает легкими побочными эффектами, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта или нервной системы. Галантамин представляет собой третичный алкалоид изохинолиного ряда, который действует как селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Этот препарат был одобрен FDA в 2001 г. Форма применения-перорально в дозах 4, 8, 12, 16 и 24 мг либо в виде раствора быстрого усвоения (два раза в день) или капсулы пролонгированного действия (один раз в день). Начальная доза, предлагаемая для лечения, составляет 8 мг/день с увеличением в качестве поддерживающей дозы до 16 мг/день два раза в день через 4–8 недель. Клинические испытания галантамина показали, что он способен уменьшать поведенческие расстройства и когнитивные симптомы (возбуждение, тревога, расторможенность и аберрантные движения) у пациенты с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Хотя этот препарат показал хорошую безопасность и переносимость, его использование не обходится без побочных эффектов, такие как судороги, сильная тошнота, спазмы желудка, рвота, нерегулярное дыхание, спутанность сознания, мышечная слабость и слезотечение. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (ривастигмин, мемантин, семагацестат).
6 Лечение болезни Альцгеймера:помимо симптоматической терапии
Treatment of Alzheimer’s Disease:Beyond Symptomatic Therapies
Francesca R. Buccellato et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24(18), 13900
При постоянно растущем старении населения мира болезнь Альцгеймера представляет собой главную причину деменции и одно из главных хронических заболеваний у пожилых людей. Отложение амилоида-b может предшествовать когнитивному ухудшению, доклинической стадии с нейропатологическими изменениями, однако положительные биомаркеры патологии болезни Альцгеймера, включая амилоид-b и тау, могут сохраняться в течение многих лет без каких-либо симптомов. Нейропатология болезни Альцгеймера макроскопически характеризуется истончением и атрофией коры головного мозга, при котором происходит потеря синапсов и нейронов. С микроскопической точки зрения отличительными патологическими признаками болезни Альцгеймера являются нейритные бляшки амилоида-b и нейрофибриллярные клубки тау. Неправильно упакованные белки накапливаются в мозге при болезни Альцгеймера в рамках нейродегенеративного каскада, приводящего к когнитивным нарушениям, упадку сил и деменции. Гидралазин, антигипертензивное средство, одобренное FDA(Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов),недавно обнаружил антинейродегенеративную эффективность, основанную на его действии на антиоксидантный стресс. В настоящее время эффективность гидралазина против болезни Альцгеймера оценивается в рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, которые принимают один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). ANAVEX 2-73- производное аминотетрагидрофурана, являющееся смешанным лигандом рецептора сигма-1 (s-1R) и мускаринового рецептора М2.Этот препарат проходит дальнейшее клиническое исследование фазы 2/3 на пациентах с ранней болезнью Альцгеймера для оценки безопасности и эффективности ежедневного лечения этим препаратом. Мазитиниб - ингибитор тирозинкиназы, проявляющий нейропротекторный эффект при нейродегенеративных заболеваниях. Результаты предыдущего клинического исследования фазы 2/3 выявили положительные эффекты мазитиниба, которые замедляли когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Подтверждающее базовое рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3 в настоящее время продолжает оценивать эффект лечения мазитинибом в качестве дополнительной терапии совместно с ингибитором холинэстеразы и/или мемантином у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Соединение NE3107 (ранее HE3286) представляет собой производное андростентриола, полученное из человеческого организма и действует как противовоспалительный сенсибилизатор инсулина. Положительные результаты исследования NE3107 на фазе 2 были представлены в декабре 2022 года. У пациентов, получавших NE3107, наблюдалось улучшение когнитивных функций без каких-либо побочных эффектов. На сегодняшний день эффективность NE3107 оценивается в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 при легкой и умеренной болезни Альцгеймера. Агрегация тау является многообещающей мишенью для терапии деменции, поскольку она является отличительной патологией болезни Альцгеймера, которая коррелирует с более ранним появлением симптомов болезни Альцгеймера и может прогрессировать независимо от амилоидной патологии. Гидрометилтионина мезилат представляет собой ингибитор тау-агрегации, предназначенный для уменьшения патологии агрегации тау при болезни Альцгеймера. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом амбулаторное исследовании фазы 3 гидрометилтионина мезилата на пациентах с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера оценивались безопасность, эффективность и переносимость монотерапии гидрометилтионина мезилатом.В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (AGB101,фосфогониментон,нилотиниб и т.д.).
7. Многогранная роль нейропротекторных растений при лечении болезни Альцгеймера
The Multifaceted Role of Neuroprotective Plants in Alzheimer’s Disease Treatment
Tarek Zieneldien et al.
Geriatrics 2022, 7(2), 24
Болезнь Альцгеймера-возрастное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарушением когнитивных функций, потерей памяти и изменениями личности. Патология болезни Альцгеймера проявляется дегенерацией нейронов, а также потерей синапсов в коре, гиппокампе и подкорковых структурах. В свою очередь это приводит к грубой атрофии пораженных участков, приводящей к потере памяти, неспособности к усвоению новой информации, исполнительной дисфункции и неспособности выполнять повседневную деятельность. В настоящее время имеется огромное количество данных, свидетельствующих о том, что причиной первичной патологии болезни Альцгеймера является накопление амилоида-b. Таким образом уменьшение количества амилоида-b является основной целью при разработке методов лечения болезни Альцгеймера. Однако эффективные терапевтические схемы лечения болезни Альцгеймера могут потребовать использования многочисленных нейропротекторов. При этом натуральные продукты имеют преимущество, поскольку их нейропротекторные эффекты могут быть многомерными, если используемые растения содержат различные физиологически активные соединения. Withania somnifera, общее название ашваганда, представляет собой вечнозеленый кустарник семейства пасленовых. Она является адаптогеном, обладает способностью поглощать свободные радикалы, обладает антиоксидантными свойствами и иммуностимулирующей активностью. Withania somnifera содержит множество физиологически активных соединений, представляющих медицинский интерес, такие как витанолиды A-Y,витанон, витасомниферолы A-C, дегидровитанолид-R, витасомиенон и другие стероидные лактоны эргостанового ряда. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 50 человек с легкими когнитивными нарушениями пациентов лечили 300 мг экстракта Withania somnifera или плацебо два раза в день в течение восьми недель подряд.По результатам испытаний группа, получавшая Withania somnifera, продемонстрировала значительное улучшение когнитивных показателей, таких как скорость обработки информации, концентрация внимания и исполнительные функции. Bacopa monnieri, общее названия водяной иссоп или брахми- многолетнее растение семейства Plantaginaceae. Bacopa monnieri - ноотропное растение с низкой токсичностью, традиционно используемое в качестве усилителя памяти и нервного тоника при множестве заболеваний. Имеется ряд исследований, которые выявили эффективность Bacopa monnieri в терапии эпилепсии, деменции и болезни Паркинсона. Физиологически активные фитохимические вещества, содержащиеся в Bacopa monnieri, включают стерины, полифенолы, сапонины, бакозиды, бакопазиды и бакосапонины. В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 35 пациентов в возрасте 55 лет и старше участникам вводили дозу 125 мг экстракта Bacopa monnieri или плацебо два раза в день в течение 12 недель, с дополнительном приемом плацебо в течение 4 недель. Лечение экстрактом Bacopa monnieri значительно улучшило обучение парным ассоциациям, умственный контроль и логическую память у испытуемых по сравнению с группами плацебо. Эти результаты позволяют предположить, что экстракты Bacopa monnieri могут оказаться полезными при лечении возрастного дефицита памяти. Ginkgo biloba содержит терпеноиды и флавоноиды, которые считаются основными физологически активными компонентами. Экстракт листьев Ginkgo biloba широко используется из-за его способности улучшать память и сдерживать возрастные нарушения. Умеренное улучшение когнитивных функций было отмечено у пациентов с болезнью Альцгеймера в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях экстрактов Ginkgo biloba. В целом большое количество данных показало, что различные растения и натуральные физиологически активные продукты могут быть эффективны при лечении болезни Альцгеймера, вызывая при этом минимальные серьезные побочные эффекты.
8. Эффективность и безопасность препарата Веспирейт® (буспирон),таблетки с пролонгированным высвобождением,15 мг, у пациентов с функциональным головокружением: результаты двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового рандомизированного клинического исследования III фазы
Замерград М.В.и др.
Неврология,нейропсихиатрия,психосоматика 2023, 15(5), 20–34
Функциональное головокружение представляет собой хроническое функциональное расстройство (хроническое головокружение),характеризующееся персистирующими вестибулярными симптомами: ложным или искаженным ощущением движения, нестационарностью (чувством качания),ощущением неупорядоченной пространственной ориентации (без ощущения движения). Для лечения функционального головокружения применяют психотерапию (рациональную и когнитивно-поведенческую),вестибулярную реабилитацию и, в ограниченном объеме, медикаментозную терапию. Среди средств медикаментозной терапии до настоящего времени отсутствовали препараты с доказанными на должном методологическом уровне эффективностью и безопасностью. В ряде случаев эмпирическими средствами выбора являлись антидепрессанты из групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, в том числе в сочетании с короткими курсами транквилизаторов. В арсенале врача среди модуляторов серотонинергической системы примечательным является анксиоселективное средство буспирон. Буспирон в форме таблеток немедленного высвобождения одобрен для медицинского применения Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1986 г. для лечения пациентов с генерализованным тревожным расстройством и стал одним из наиболее широко назначаемых анксиолитических препаратов благодаря доказанным безопасности и эффективности, а также меньшему седативному эффекту и потенциалу к физической зависимости в сравнении с бензодиазепинами. Буспирон является агонистом пресинаптических и частичным агонистом постсинаптических 5-HT1A-рецепторов и способен связываться с ними. Препарат снижает активность 5-НТ-рецепторов нейронов и таким образом подавляет высвобождение серотонина, тем самым реализуя анксиолитический эффект. Приведенные характеристики рецепторного профиля буспирона и дополнительные преимущества могут способствовать широкому клиническому применению, а также создали научные предпосылки к репозиционированию молекулы и разработке препарата Веспирейт® (буспирон),таблетки с пролонгированным высвобождением,15 мг, для применения при функциональном головокружении. Позитивные данные разработки и результатов клинического исследования 1 фазы стали базисом к продолжению изучения препарата в клиническом исследовании 2 фазы, и в 2020 г. было проведено проспективное двухэтапное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование в параллельных группах по оценке эффективности, безопасности, переносимости препарата Веспирейт® у пациентов с функциональном головокружении. В клиническом исследовании подтвержден фармакодинамический эффект и показано достоверное превосходство препарата Веспирейт® в дозах 15 и 30 мг над плацебо в редукции симптомов функционального головокружения. По дизайну данное клиническое исследование 3 фазы являлось двойным слепым плацебоконтролируемым многоцентровым рандомизированным сравнительным исследованием в параллельных группах. В клиническое исследование были включены 268 пациентов, женщин и мужчин, в возрасте от 18 до 65 лет включительно. По результатам клинического исследования сделан вывод, что применение новой лекарственной формы препарата буспирон (Веспирейт®), таблетки с пролонгированным высвобождением, 15 мг, может быть широко рекомендовано для лечения функционального головокружения.
9. Новый антипсихотик Луматеперон (Iti-007) в лечении шизофрении: систематический обзор
The Novel Antipsychotic Lumateperone (Iti-007) in the Treatment of Schizophrenia:A Systematic Review
Giulio Longo et al.
Brain Sciences 2023, 13(12), 1641
Шизофрения - сложное и тяжелое психическое расстройство, нарушающее нормальный процесс обработки информации в мозгу. Фармакологический стандарт медицинской помощи при лечении шизофрении основывается на применении антипсихотиков, которые являются единственными адекватными препаратами для лечения этого заболевания. Однако эти вещества имеют многочисленные побочные эффекты, особенно экстрапирамидные и проблемы с обменом веществ. Антипсихотические препараты первого поколения блокируют дофаминовые D2-рецепторы и неселективный характер этих препаратов может привести к различным побочным эффектам у пациентов. В отличие от них антипсихотические препараты второго поколения избирательно блокируют дофаминовые D2-рецепторы и рецепторы серотонина 5-HT2A,что делает их наиболее часто назначаемыми лекарствами для лечения шизофрении. Луматеперон ( ITI-007 или ITI-722) представляет собой новый препарат второго поколения, который является мощным антагонистом серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичный агонистом D2 рецепторов. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило луматеперон для лечения шизофрении у взрослых в декабре 2019 года. Кроме того он получил одобрение FDA для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством 1 и 2 типа у взрослых, как в качестве самостоятельной терапии, так и в сочетании с литием или вальпроатом в декабре 2021 г. Луматеперон также продемонстрировал эффективность в устранении когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. В настоящее время луматеперон проходит фазу 2 клинических исследований для решения проблемы бессонницы и находится на стадии 3 клинической разработки для лечения большого депрессивного расстройства. Кроме того исследование терапевтического потенциала луматеперона распространяется на коррекцию поведенческие расстройства у людей с деменцией, а также у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Луматеперон используют перорально в капсуле, содержащей лекарственный препарат в виде кристаллической тозилатной соли. Утвержденная дозировка согласно инструкции FDA составляет 42 мг в виде однократного ежедневного приема, предпочтительно перед сном. В 6-недельном открытом клиническом исследовании эффективности и безопасности луматеперона 2 фазы участвовали 302 взрослых пациента в возрасте 18–60 лет с клинически стабильной шизофренией. В исследовании переход от предшествующих антипсихотиков к шестинедельному режиму лечения луматепероном в дозе 60 мг в день привел у пациентов к сохранением стабильности или продолжающимся улучшением симптоматики. В обзоре приведены обширные данные других клинических исследований луматеперона. По результатам испытаний сделан вывод, что луматеперон - новый антипсихотик второго поколения, эффективный при шизофрении и с выгодным профилем нежелательных явлений, оцененным как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Кроме того луматеперон продемонстрировал свою эффективность в лечении когнитивных симптомов, связанные с шизофренией.
10. Гипогликемические препараты в лечение болезни Альцгеймера: патофизиологические связи между болезнью Альцгеймера и метаболизмом глюкозы
Hypoglycemic medicines in the treatment of Alzheimer’s disease: Pathophysiological links between AD and glucose metabolism
Yixuan Wang et al.
Frontiers in Pharmacology 2023
Болезнь Альцгеймера - глобальное хроническое заболевание у взрослых с отложениями амилоида-b и гиперфосфорилированного тау-белка как патологическими характеристиками. Клинически картина заболевания проявляется как нарушение когнитивных функций и ухудшение памяти. Это одна из ведущих причин глобальной смертности и наиболее распространенный тип деменции во всем мире. Хотя патология болезни Альцгеймера не до конца изучена, ряд исследований был сосредоточен на центральном метаболизме, включая передачу сигналов инсулина и дисфункцию митохондрий. Гипергликемия является основным фактором риска развитие болезни Альцгеймера, а центральная нервная система также может реагировать на метаболизм глюкозы. Противодиабетические препараты также могут влиять на агрегацию белков, метаболизм и нейровоспаление в головном мозге, что может значительно улучшить память и познавательные способности. Метформин - распространенный препарат для лечения пациентов с диабетом 2 типа,который снижает уровень глюкозы в крови. Клинические исследования также выявили связь между метформином и снижением когнитивных функций. Ряд исследований показал, что терапия метформином связана с улучшением функции памяти у пожилых людей, которые были когнитивно здоровы, что позволило предположить, что применение метформина связано с более низким риском развития деменции. Результаты клинических испытаний показывают, что метформин может оказывать прямое нейропротекторное действие на состояние участников. Однако ряд исследований выявил связь между использованием метформина и более высоким риском развития болезни Альцгеймера у пациентов с впервые диагностированным диабетом. Лираглутид, являющийся агонистом рецептора GLP-1,представляет собой противодиабетическое лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и хронического ожирения. Недавние эксперименты доказали прямое нейропротекторное действие лираглутида на когнитивные функции и рост нейронов. В рандомизированном плацебо-контролируемое двойном слепом клиническом исследовании лираглутид блокировал снижение метаболизма глюкозы в головного мозге при болезни Альцгеймера, хотя существенных различий не было представлено в группе, получавшей лираглутид по сравнению с группой плацебо. Куркумин - антиоксидант ряда полифенолов, полученный из корневищ Curcuma longa.В ряде исследований сообщалось, что куркумин может использоваться в качестве потенциального нейропротекторного средства против снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера. В 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании, у пациентов с преддиабетом потребление 180 мг куркумина ежедневно значительно снизило резистентность к инсулину и риск развития болезни Альцгеймера по сравнению с группой плацебо. В другом рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании здоровые пожилые люди, принимавшие твердый липидный куркумин проявляли значительно лучшую память, работоспособность и настроение. В обзоре обобщены патогенетические взаимоотношения болезни Альцгеймера и аномального метаболизма глюкозы для объяснения фармакологических эффектов синтетических гипогликемических препаратов и фитопрепаратов при болезни Альцгеймера и генерирования новых идей для ее лечения. В обзоре сделаны выводы, что современные гипогликемические препараты, корректирующие нарушения метаболизма глюкозы, могут способствовать мозговому метаболизму и регенерации и значительно улучшают память и познавательные способности.