Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №3 (сентябрь 2023)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Неудача, успех и будущее лекарств от болезни Альцгеймера, ориентированных на каскад бета-амилоида: за и против химического и биологического подходов
Failure, Success, and Future Direction of Alzheimer Drugs Targeting Amyloid-? Cascade: Pros and Cons of Chemical and Biological Modalities
JiMinKim et al.
Chembiochem 2023, e202300328
Болезнь Альцгеймера- наиболее распространенная форма деменции, нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующией потерей памяти в сочетании с когнитивными нарушениями. Одной из гипотез причины ее патогенеза в настоящее время является накопление белка ?-амилоида (A?) в головном мозге. Поскольку накопление ?-амилоида в головном мозге является самым ранним и критическим событием при болезни Альцгеймера, он используется как надежный диагностический биомаркер для этого заболевания и как потенциальная терапевтическая мишень. В обзоре подробно рассмотрены химические и иммунотерапевтические препараты, основанные на механизме модуляции каскада ?-амилоида. Приведены стадии клинических испытаний. Из химических препаратов проанализированы следующие группы: ингибиторы BACE1(?-секретазы 1), ингибиторы и модуляторы ?-секретазы,ингибиторы RAGE и ингибиторы агрегации ?-амилоида.Отдельная глава посвящена двум стратегиям иммунотерапии- активной и пассивной иммунотерапии и рассмотрены клинические результаты испытаний соответствующих препаратов.
2. Когнитивные нарушения и ноотропные препараты: механизм действия и спектр эффектов
Т.А. Воронина
Нейрохимия 2023, 40(2), 121-131
В обзоре представлены сведения о когнитивных дисфункциях, возникающих при различных нейродегенеративных заболеваниях и состояниях и данные, касающиеся истории создания и особенностей действия ноотропов. Проанализированы механизмы действия и спектры фармакологических эффектов ноотропных препаратов из различных групп: препараты, влияющие на метаболизм мозга, на нейромедиаторные системы (холинергическую, глутаматергическую, ГАМК-ергическую и другие), церебральные вазодилятаторы,нейропептиды и их аналоги, антиоксиданты, мембранопротекторы и другие. Приведены особенности клинической практики их применения. Рассмотрены свободнорадикальная и митохондриальная концепции старения и возможности применения ноотропов для коррекции когнитивных нарушений, возникающих при старении, деменциях и других нейродегеративных заболеваниях.
3. План разработки лекарств от болезни Альцгеймера: 2023 г.
Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2023
Jeffrey Cummings et al.
Alzheimer's & Dementia 2023, 9(2), e12385
Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное расстройство, распространение которого прогрессирует угрожающими темпами. В настоящее время по разным оценкам во всем мире насчитывается более 50 миллионов человек, страдающим этим заболеванием. Кандидаты на лечение болезни Альцгеймера оцениваются в клинических испытаниях и зарегистрированы на сайте ClinicalTrials.gov.В обзоре проведен подробный анализ этих исследований. По состоянию на 1 января 2023 г.в публикации приведено 187 клинических испытаний, в том числе описано 36 препаратов в 55 испытаниях на фазе 3, 87 препаратов в 99 испытаниях на фазе 2, и 31 препарат в 33 испытаниях на фазе 1 (некоторые препараты находятся одновременно на нескольких фазах).Детально разобраны особенности проведения каждой фазы клинических исследований. Отдельно рассмотрены так называемые “перепрофилированные препараты” (repurposed agents). По данным FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2022 г.были одобрены 37 новых лекарственных препаратов для всех заболеваний. Из них 5 препаратов активны в отношении ЦНС. После 17-летнего перерыва в одобрении лекарств для лечения болезни Альцгеймера два препарата - адуканумаб и леканемаб - вышли на рынок с 2021 года. Оба препарата были одобрены FDA с использованием ускоренной процедуры.
4. Клинические испытания для когнитивных функций при болезни Паркинсона: где мы и как мы можем сделать лучше?
Clinical trials for cognition in Parkinson’s disease: Where are we and how сan we do better?Clinical trials for cognition in Parkinson’s disease: Where are we and how сan we do better?
Ece Bayram et al.
Parkinsonism & Related Disorders 2023, 112, 105385
Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием, характеризующееся стремительным ростом. Когнитивные нарушения часто встречаются при болезни Паркинсона и оказывают существенное влияние на качество жизни. В настоящее время основным методом лечения когнитивных нарушений является использование ингибиторов холинэстеразы, таких как ривастигмин, донепезил, галантамин и других препаратов. В данном обзоре детально проанализирован массив клинических испытаний при когнитивных нарушениях при болезни Паркинсона, полученный в результате поиска в базе ClinicalTrials.gov. Поиск охватывал интервал с 2016 по 2021г.г.Первоначальный поиск выявил 858 клинических испытаний, посвященных изучению когнитивных функций при болезни Паркинсона. Затем массив был сокращен по различным критериям до 178 испытаний на разных фазах. Средняя продолжительность наблюдения составила 29,9 недели. Всего в испытаниях приняли участие 15 657 человек с болезнью Паркинсона, среднее число участников в испытании-88.Только 8 испытаний показали улучшение когнитивных функций, ни одно не показало улучшения свыше четырех месяцев.
5. Эффективность, безопасность и переносимость брекспипразола для лечения ажитации при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера:12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
Efficacy,Safety and Tolerability of Brexpiprazole for theTreatment of Agitation in Alzheimer's Dementia: A 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
George T. Grossberg et al.
The American Journal of Geriatric Psychiatry 2023, 31(3), Supplement, S99-S100
Возбуждение часто встречается при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера и является одним из самых стрессовых аспектов болезни для пациентов и их партнеров по уходу. Целью этого исследования является подтверждение эффективности, безопасности и переносимости препарата брекспипразола у пациентов с ажитацией при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Брекспипразол является модулятором серотонин-дофаминовой активности, который также действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A и дофаминовых D2-рецепторов.Брекспипразол эффективен и хорошо переносится взрослыми при лечения шизофрении, а также используется в качестве дополнительного препарата к антидепрессантам при лечения тяжелых депрессивных расстройств. В публикации описано 12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. В нем участвовали 345 пациентов в возрасте 55–90 лет, которые были рандомизированы в группы плацебо или брекспипразола (2 мг/день или 3 мг/день).В результате испытаний у пациентов с ажитацией при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, лечение брекспипразолом в дозе 2 или 3 мг/день приводило к статистически значимому улучшению состояния ажитации по сравнению с плацебо. Брекспипразол хорошо переносился, что имеет особое значение для этой уязвимой популяции пациентов.
6. Перепрофилирование лекарств против болезни Альцгеймера: может ли препарат финголимод (FTY720) от рассеянного склероза эффективно снимать воспалительные процессы при болезни Альцгеймера?
Repurposing drugs against Alzheimer’s disease: can the anti?multiplesclerosis drug fingolimod (FTY720) effectively tackle inflammation processes in AD?
Volkmar Le?mann et al.
Journal of Neural Transmission 2023, 130, 1003–1012
Деменция является одной из самых серьезных глобальных проблем для здоровьяи социальной помощи в двадцать первом веке. Она встречается в основному людей старше 65 лет, поэтому по мере увеличения продолжительности жизни увеличиваются и затраты на борьбу с ней во всем мире. Сейчас деменцией во всем мире страдают около 50 миллионов людей и по ориентировочным прогнозам это число к 2050 г. утроится. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной (~ 60%) формой деменции, приводящая к прогрессирующему снижению когнитивных функций. Важно отметить, что дисфункции, связанные с болезнью Альцгеймера, все чаще связаны с нейровоспалительными механизмами и поиск противовоспалительных препаратов для лечения болезни Альцгеймера кажется многообещающим. Противовоспалительный препарат финголимод (FTY720),являющийся структурным аналогом сфингозин-1-фосфата,был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2010 г. для лечения больных рассеянным склерозом. В публикации даны рекомендации по клиническому исследованию перорального применения финголимода на пожилых людях в возрасте 60–80 лет с легкими когнитивными нарушениями. Предлагается использовать дозы, одобренные FDA для лечения рассеянного склероза-пероральный ежедневный прием 0,25 или 0,5 мг финголимода в течение 6–12 мес.При этом следует учитывать иммунодепрессивный эффект финголимода и поэтому применение для пациентов с острыми(хроническими) вирусными заболеваниями (например, гепатит) или бактериальными (например, туберкулезной) инфекциями должно быть исключено.
7. Характеристика профиля безопасности эвобрутиниба у более 1000 пациентов в клинических испытаниях на фазе II при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите и системной красной волчанке: комплексный анализ безопасности
Characterisation of the safety profile of evobrutinib in over 1000 patients from phase II clinical trials in multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: an integrated safety analysis
Xavier Montalban et al.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2023, 94(1), 1-9
Понимание особой роли тирозинкиназы Брутона в патогенезе некоторых заболеваний привело к созданию ингибиторов её киназной активности с целью терапевтического применения. Установлено, что избыточная экспрессия тирозинкиназы Брутона может быть связана с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит и системную красную волчанку. Эвобрутиниб – пероральный препарат центрального действия, являющийся высокоселективным ингибитором тирозинкиназы Брутона. В настоящее время эвобрутиниб находится на фазе 3 клинических испытаний для рассеянного склероза и на фазе 2 для ревматоидного артрита и системной красной волчанки. В клинических испытаниях принимали участие 1083 пациента,из которых 861 пациент получал эвобрутиниб и 271 пациент - плацебо (сумма групп >1083 из-за того,что 49 пациентов получали в первый период испытаний плацебо, а во второй период-эвобрутиниб). При этом дозы эвобрутиниба составляли 25,50 или 75мг 1 или 2 раза в сутки. Использовался рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый метод испытаний. По результатам испытаний сделан вывод, что лечение эвобрутинибом хорошо переносилось при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Рекомендовано продолжение клинических испытаний этого препарата для лечения рассеянного склероза.
8. Основная информация о мемантине, лечении с его помощью болезни Альцгеймера и другие его клинические применения
Basic information about memantine and its treatment of Alzheimer's disease and other clinical applications
Bin-Can Tang et al.
Ibrain 2023
Мемантин является антагонистом N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов, используемый в терапии болезни Альцгеймера. При этом мемантин только облегчает симптоматику болезни Альцгеймера и замедляет процесс заболевания, но не излечивает его.В обзоре подробно изложены история создания мемантина, особенности его терапевтического применения, механизм действия. Хотя мемантину присущи некоторые побочные эффекты, это единственный антагонист NMDA, прошедший фазу 3 клинических испытаний. В 2018 г. мемантин был вторым наиболее часто используемым препаратом для лечения деменции во всем мире, что составляло 32,7% от общего количества препаратов для лечение деменции. Мемантин одобрен для лечения умеренной и тяжелой степени болезни Альцгеймера и имеет хороший профиль безопасности и переносимости. Облегчая такие симптомы, как нарушение памяти и когнитивных функций, мемантин может улучшать способность выполнять повседневную деятельность и уменьшать симптомы возбуждения у пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера. Отдельные главы обзора посвящены сравнению мемантина с другими препаратами для лечения болезни Альцгеймера, например ингибиторами холинэстеразы. Приведены примеры клинического использования мемантина в комбинации с донепезилом и адуканумабом. Отмечено, что мемантин исследуется в клинических испытаниях при таких заболеваниях, как ишемический инсульт, травмы ЦНС, эпилепсия, глаукома, боковой амиотрофический склероз. В целом сделан вывод о хороших перспективах для применения мемантина.
9. Малые молекулы играют большие роли: в поисках терапии для болезни Паркинсона и болезни Хантингтона
Small molecules to perform big roles: The search for Parkinson’s and Huntington’s disease therapeutics
Rodrigo Perez-Arancibia et al.
Frontiers in Neuroscience 2023
Поскольку продолжительность жизни существенно увеличилась, за последние десятилетия глобальная распространенность нейродегенеративных заболеваний быстро растет, поскольку старение является одним из основных факторов, влияющих на нейродегенерацию. Неврологические двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, характеризуется накоплением и агрегацией неправильно свернутых белков, которые вызывают гибель клеток определенных популяций нейронов в центральной нервной системе. Дифференциальная гибель нейронов инициирует нарушение двигательного контроля и когнитивных функций у пострадавших пациентов. В обзоре подробно описаны синтетические “малые молекулы”,которые используются для лечения этих заболеваний. Приведены обширные данные результатов клинических испытаний препаратов с указанием фазы испытаний. Отдельно рассмотрены соединения, модулирующие уровни агрегации белка. В массиве “малых молекул” природного происхождения уделено особое внимание полифенольным соединениям, таким как ресвератрол, флаваноиды,курукумин и каннабиноиды. Кроме того, в обзоре приведена информация о “перепрофилированных” “малых молекулах”. “Перепрофилирование” лекарств является привлекательной стратегией для выявления новых терапевтических применений уже одобренных препаратов. Преимущества “перепрофилирования” лекарств очевидны: риск неудачи ниже, сроки разработки снижаются и требуется меньше инвестиций, поскольку препараты-кандидаты уже разработаны и их безопасность и переносимость были оценен в клинических исследованиях. Среди этой группы препаратов, одобренных ранее FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), подробно рассмотрены амантадин, амброксол, исрадипин, деферипрон, метформин и другие.
10. Противодиабетические средства как новый метод лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
Antidiabetic agents as a novel treatment for Alzheimer’s and Parkinson’s disease
Joseph Nowell et al.
Ageing Research Reviews 2023, 89, 101979
Появляется все больше данных, подтверждающих связь между нейродегенеративными расстройствами и нарушениями обмена веществ. Нарушение передачи сигналов инсулина являются установленным признаком преддиабета у пожилых людей. Аналогичные симптомы наблюдаются также при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Доклинические исследования показали, что существуют серьезные перспективы для применения агонистов рецептора GLP-1 для защиты от прогрессирующей нейродегенерации. В обзоре приведены подробные данные клинических исследований при болезни Альцгеймера таких агонистов рецептора GLP-1, как лираглутид, эксенатид, дулаглутид и семаглутид. Аналогичный анализ дан для клинических испытаний препаратов при болезни Паркинсона. Наиболее эффективными оказался эксенатид. Кроме него на разных фазах клинических испытаний находятся дулаглутид, ликсисенатид, лираглутид и семаглутид. Отдельный раздел посвящен описанию метформина. Метформин является одобренным рецептурным препаратом, используемый для лечения сахарного диабета 2 типа, который может эффективно контролировать уровень сахара в крови. Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин может улучшать когнитивные функции. Однако клинические исследования метформина дают противоречивые результаты. В обзоре сделан вывод, что хотя кратковременное применение метформина при болезни Альцгеймера не дает надежного эффекта, длительное лечение им целесообразно. Клинические данные по использованию метформина при болезни Паркинсона немногочисленны. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для оценки истинного эффекта метформина.